良恶性胆管狭窄诊断的研究进展

赵 思 巫雪茹 朱汉龙 季国忠 张秀华

南京医科大学第二附属医院消化医学中心(210011)

胆管狭窄是临床常见疾病，病因多样，可分为良性和恶性胆管狭窄。良性狭窄约占胆管狭窄的30%，医源性损伤为其最常见的因素，而胆管癌和胰腺癌引起的恶性狭窄在临床中最为常见[1]。迄今为止，胆管狭窄的准确诊断仍是个重大挑战，临床上怀疑恶性狭窄的患者接受外科手术后，13%～24%经病理诊断为良性结果[2-3]。因此，为避免良性狭窄过度手术或恶性狭窄延误治疗，临床医师需及时、准确鉴别胆管狭窄的良恶性病因。目前对于胆管狭窄的诊断方法尚无共识，临床实践中对诊断工具的选择多样但缺乏标准。本文就良恶性胆管狭窄诊断的研究进展作一综述。

一、实验室检查

1. 血清学标志物：临床上怀疑恶性胆管疾病时，血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原12-5(CA12-5)、胆管癌相关抗原(CCRA)等指标的检测在胆管狭窄中的诊断作用有限，而胆红素、CA19-9是较为常用的检测指标。血清胆红素水平是诊断胆管恶性疾病的有效预测指标，血清胆红素水平越高，发生恶性疾病的可能性越大[4]。CA19-9是目前应用最广泛的诊断胆管良恶性狭窄的血清学标志物，其诊断恶性狭窄的敏感性为38%～89%，特异性为50%～98%[5]。考虑到良性狭窄的病变，尤其是急性胆管炎或胆汁淤积的患者中，CA19-9会假性升高，且多达10%的人群因缺乏Lewis抗原不能检出CA19-9[6]，因此尚不能将其作为恶性胆管狭窄的理想诊断手段。Liu等[7]的研究对CA19-9联合CA19-9与总胆红素比值进行检测，其诊断效应优于单独检测CA19-9，可进一步提高诊断恶性胆管狭窄的特异性(93.2%)和准确性(80.5%)。此外，血清中M2型丙酮酸激酶(M2-PK)、巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、黏蛋白5 AC(MUC5AC)、谷氨酰转移酶(GGT)的联合检测为胆管良恶性狭窄的诊断亦提供了一定的参考依据，敏感性为81.8%，特异性为90%[8-9]。但上述标志物的诊断价值仍需大样本、多中心研究进一步评估和验证。

2. 胆汁标志物：胆汁是胆管肿瘤的局部生长环境，肿瘤细胞脱落破裂后会将细胞成分释放至胆汁中，因此检测胆汁中CA19-9和CEA水平具有一定临床意义，但由于假阳性的存在，常需联合其他标志物进行检测以提高诊断的准确性，如细胞外囊泡(EVs)、M2-PK等。研究[10]发现，恶性肿瘤会向周围液体中分泌大量EVs，检测EVs诊断胆管癌、胰腺癌等恶性肿瘤的准确率为100%，但因其操作复杂，能否应用于胆管狭窄的诊断仍需进一步研究。其他用于诊断胆管狭窄的新型标志物包括紫藤凝集素唾液酸黏蛋白核心多肽1(WFA-sialylated MUC1)、M2-PK等[11-12]。尽管胆汁标志物对良恶性胆管狭窄的诊断具有一定帮助，但胆汁检测较血清学检测更为复杂且耗时长，故其相较于血清学标志物检测并无明显优势。

二、影像学检查—非侵入性检查

1. 腹部超声(US)：US是诊断胆管狭窄的首选方式，对胆管扩张和怀疑胆管梗阻的患者具有重要意义，但对胆管良恶性狭窄的鉴别以及肿块的检出能力有限[13]。研究[14]显示，US诊断胆管狭窄的敏感性为20%～80%，数据差异较大的部分原因是由于对肥胖和腹胀患者无法清晰识别胆总管远端和壶腹部区域。

2. CT：CT可检测胆管恶性肿瘤有无局部扩散、淋巴结和血管是否受累以及有无远处转移等，对恶性胆管狭窄有较高的诊断敏感性。此外，增强CT有助于鉴别胆管良恶性狭窄。恶性胆管狭窄的典型表现为胆管壁明显增强、管壁厚度大于1.5 mm、管壁不规则且有较长的节段性狭窄；良性病变多表现为平滑、规则、较短的节段性狭窄[1]。此外，置有胆管支架的患者CT可表现为条纹伪影和继发性炎症，易误诊为胆管恶性病变，需进一步明确诊断。近年来，18F-FDG PET/CT逐步应用于胆管狭窄的诊断，有研究[15]发现18F-FDG PET/CT诊断胆管良恶性狭窄的敏感性、特异性和总准确率分别为86.4%、73.7%和83.5%。因此，对于病因不明、高度怀疑恶性狭窄的患者推荐行18F-FDG PET/CT检查进一步明确病因。

3. 磁共振胰胆管成像(MRCP)：MRCP可以确定胆管狭窄的形态和部位，通过观察狭窄的边缘、长度以及胆管扩张程度明确诊断，从而指导下一步治疗。MRCP在良恶性胆管狭窄的诊断上均优于超声和CT检查。Suthar等[16]的研究显示，MRCP鉴别良恶性胆管狭窄的敏感性为85.7%，特异性为96.3%，且肿块的存在对恶性狭窄具有高度特异性，62%的恶性狭窄在MRCP上表现为肿块伴胆管狭窄。胆管肿瘤常以浸润性生长方式累及胆管，使MRCP中恶性胆管狭窄常表现为不对称的较长狭窄段，且边缘不规则，良性狭窄则表现为较短的光滑、对称性狭窄，此与CT上表现相类似。虽然MRCP已逐步成为胆管恶性狭窄的首选影像学检查，但仍需行组织学诊断进一步确诊胆管狭窄的良恶性原因[17]。

三、内镜检查—侵入性检查

1. 内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)：ERCP广泛应用于胆管狭窄的诊断和治疗，是目前内镜下评价胆管狭窄的一线方法。ERCP可显示胆管狭窄的位置、形态、范围，但不能准确鉴别狭窄病变的良恶性质，因此获取组织细胞学的病理诊断仍是诊断的金标准，包括ERCP下细胞刷检和胆管活检。2015年的一项meta分析中，细胞刷检和胆管活检诊断恶性胆管狭窄的敏感性分别为45%和48%，特异性均为99%，两种方法联合检测仅略微提高了诊断敏感性(59.4%)[18]。其敏感性较低的主要原因可能是由肿瘤特性(肿瘤纤维化、高分化或压迫胆管等)和操作者相关因素(活检部位、刷取技巧等)造成的组织样本含量较低所致[19]。Chadwick[20]提出细胞极性结构缺失、细胞排列不整齐，细胞核增大，染色质呈团状分布等表现有助于提高恶性狭窄的诊断率。然而需注意的是，与常规影像学检查相比，ERCP是一种侵入性诊断方法，术后可能会发生急性胰腺炎，且存在胆管穿孔、出血的风险。

2. 内镜超声(EUS)：EUS作为ERCP的补充手段，可用于组织取样和肿瘤分期。胆管光滑变细、胆管壁保持正常层状结构以及狭窄处无肿块均提示良性胆管狭窄。值得注意的是，在行EUS检查前部分患者已植入支架，使胆管壁增厚或不规则，从而易误诊为恶性胆管狭窄。当怀疑恶性病变时，可进一步行EUS引导下细针穿刺活检(EUS-FNA)协助诊断。Meta分析表明，EUS-FNA诊断恶性胆管狭窄的敏感性和特异性分别为80%和97%，优于ERCP，且对于远端胆管狭窄更为敏感[21-22]。但其存在腹腔肿瘤播散的危险，且恶性肿瘤的促纤维化反应、溃疡的存在以及发生黏膜下浸润时，会进一步降低EUS-FNA活检组织标本量，从而影响诊断，使其在临床应用中受限[23]。

3. 胆管内超声(intraductal ultrasonography, IDUS)：IDUS 是在ERCP引导下将高频超声探头置入胆管或胰管内，对胰胆管和周围组织进行实时、横断面扫描。Chen等[24]的研究显示，IDUS联合ERCP诊断恶性胆管狭窄的敏感性、特异性和准确性分别为96.9%、79.2%和88.1%，且诊断胆管近端狭窄的准确率优于远端狭窄。研究[25]显示IDUS联合ERCP对病因不明的胆管狭窄的诊断准确率优于EUS或CT。此外，IDUS可在X线引导下行靶向活检以提高恶性狭窄的检出率，Kim等[26]的研究中，IDUS引导下胆管活检诊断恶性狭窄的准确率为90.8%，而ERCP下传统活检的准确率仅为76.9%。随着内镜技术的不断发展，IDUS已逐步成为一种应用较广的鉴别良恶性胆管狭窄的方法。

4. Spyglass：Spyglass系统的单人操作胆管镜是在ERCP的基础上经过十二指肠镜的工作通道在导丝和透视引导下进入胆管。其不仅能直接观察胆管内情况，亦可在直视下对组织进行靶向活检。恶性病变引起的胆管狭窄常表现为息肉样或绒毛状肿块伴迂曲扩张的血管、易自发性出血、浸润性狭窄伴管腔部分闭塞，而良性狭窄的黏膜表现为结构光滑、呈细颗粒样，无新生血管或肿块。Shah等[27]纳入的108例病因未明的胆管狭窄患者中，良性病变中9%出现浸润性狭窄，2%有肿瘤血管，提示良恶性狭窄的诊断不能仅基于Spyglass直视下表现，组织学检查仍为金标准。一项多中心回顾性研究[28]显示，Spyglass直视系统诊断117例病因不明的胆管狭窄的敏感性明显高于胆管镜下活检。临床上常在 Spyglass直视下对可疑恶性病变进行胆管镜下活检，可较为准确地对不明原因的胆管狭窄进行良恶性诊断，具有高度特异性。第2代Spyglass已进入临床应用，由于Spyglass术后并发症发生率较常规ERCP高(7%对2.9%)，其便捷性和应用价值有待进一步探讨[23]。

5. 微探头式共聚焦激光显微内镜(probe-based confocal laser endomicroscopy, pCLE)：pCLE将微探头与胆管壁直接接触，对胆管黏膜进行实时组织学诊断，具有“光学活检”的称号。Fugazza等[29]对8项研究进行meta分析显示，pCLE对不确定性胆管狭窄的总敏感性为90%、总特异性为72%。pCLE中巴黎分类较迈阿密分类增加了炎性狭窄更具体的标准，如血管充血、网状结构增厚、暗颗粒结构、腺体间隙增大等，能更好地与恶性胆管狭窄表现(白色粗条带>20 μm、黑色粗条带>40 μm、暗团块影)相鉴别[30]。Taunk等[31]证实了pCLE的巴黎分类较迈阿密分类降低了将良性狭窄误诊为恶性狭窄的发生率，尤其对既往置入胆管支架的患者。虽然pCLE可为病因未明的胆管狭窄患者提供实时组织学检查，但未来的临床试验仍应进一步规范pCLE诊断标准，并降低相应成本。

6. 荧光原位杂交(FISH)：FISH可通过检测3、7和17号染色体的多倍体和9p21位点的缺失以确定恶性细胞的存在。目前常用于胆管恶性狭窄的辅助检查，尤是在细胞学诊断不明确的情况下，其能够不影响诊断特异性而增加敏感性[32]。研究[33]表明，FISH对胆管狭窄中恶性肿瘤的诊断敏感性约为60%、特异性约为90%。Brooks等[34]对281例胆管狭窄患者进行检测，以FISH中9p21位点的缺失作为阳性结果时，其诊断恶性胆管狭窄的敏感性较单独以多倍体为阳性结果时增加。值得注意的是，在良性胆管狭窄中，原发性硬化性胆管炎患者可导致假阳性结果，使各研究之间的敏感性差异较大。因此，当胆管刷检结果不明确的情况下，应进一步行FISH检查提高胆管狭窄中恶性肿瘤的检出率。然而FISH检测受仪器和检测人员技术水平的限制，目前尚不能作为临床诊断的常用方法，有待今后进一步研究。

7. 光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)：OCT是一种可对生物组织进行实时、在体的光学成像方法，具有高敏感性和高分辨率，类似于IDUS。胆管狭窄中恶性肿瘤的图像表现为紊乱且破坏性的层状结构、伴有阴影的高反射层和内部黏膜层缺失；而上皮层清晰可见以及内部黏膜层清晰分层多提示良性病变。支架植入或炎性、纤维化病变均可影响ERCP刷检、IDUS以及EUS-FNA的诊断率，但OCT不受影响[23]。因此，对影像学上未发现明显肿块且不能明确诊断的胆管狭窄患者，OCT可作为替代IDUS的有效工具，对鉴别良恶性胆管狭窄有一定临床价值。

四、总结与展望

在临床实践中，准确鉴别胆管良恶性狭窄对于明确病因、选择治疗方案以及预后评估均有重要价值。对于可疑胆管狭窄的患者，应结合临床表现和实验室检查，根据US以及医师的临床经验，判断可疑胆管狭窄的位置，肝门部狭窄倾向于选择MRCP，肝外胆管梗阻倾向于选择CT，并进一步行ERCP或Spyglass下活检以明确胆管狭窄的良恶性，若仍不能明确诊断，可单独或联合EUS-FNA、IDUS、FISH等检查。未来的研究应强调胆管狭窄决策过程以及诊断技术的重要性，并在各种诊断方式的成本效益与诊断准确性之间取得平衡。