3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯工艺的研究

徐剑锋，曾 淼，黄忠林

(苏州开元民生科技股份有限公司，江苏 苏州 215006)

近半个世纪以来，喹诺酮类药物已经迅速发展成为临床最常用的抗感染药物[1]，主要包括环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等[2]。期间，经过四代的发展，抗菌作用得到不断加强，市场需求逐年增加[3]。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹诺酮类药物主环合成的重要中间体[4]，使用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成主环步骤少，收率高[5]。目前国内外报道的合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯路线主要有如下几种：(1)羟醛缩合法[6-8]：以甲酸乙酯和乙酸乙酯为原料，在钠氢作用下生成甲酰乙酸乙酯钠盐，再与二甲胺反应得到目标产物。该工艺存在甲酸乙酯沸点低，损耗大。钠氢中矿物油在产品中有残留影响产品质量等缺陷；(2)硫酸二乙酯法：以硫酸二乙酯与DMF作为原料反应生成络合物，络合物再与丙二酸二乙酯反应制得目标产物。该工艺使用具有毒性的硫酸二乙酯作为原料，且每步收率较低，不具有工业生产价值；(3)乙氧乙炔法：以乙氧乙炔和DMF为原料，在三氟化硼酸酯的催化作用下生成目标产物。该工艺原料乙氧乙炔市场上不易采购，且反应收率很低，所以该工艺没有工业化前景；(4)一氧化碳高压合成法：以一氧化碳和乙酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下高压反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐，再与二甲胺盐酸盐反应得到目标产物。该工艺原料易得，价格低廉，整个工艺简单、三废少，具有产业化价值。

现有文献报道一氧化碳高压合成法整体收率不高，操作繁琐，本文对该工艺进行进一步研究优化，中间产物不需要作进一步分离，将整体收率提高至75%。

1 实验部分

1.1 原料

一氧化碳：取自金宏气体股份有限公司；无水乙醇：取自常州市启迪化工有限公司；乙酸乙酯：取自临沂市金沂蒙生物科技有限公司；甲苯：取自无锡源之泉化工产品有限公司；金属钠：取自内蒙古兰太实业股份有限公司泰达制钠分公司；二甲胺盐酸盐水溶液：取自安阳九天精细化工有限责任公司。

1.2 仪器

旋转蒸发器，巩义市予华仪器有限公司；智能数显恒温水油浴锅，上海一科仪器有限公司；精密定时电动搅拌器，江苏中大仪器科技有限公司；GSH-1L高压反应釜，威海朝阳化工机械有限公司；GC-2014气相色谱仪，日本岛津；ET08卡尔费休水分仪，梅特勒-托利多；BSA3202S电子天平，德国赛多利斯；Bruker-400MHz核磁共振仪器。

1.3 实验方法

反应方程式如下：

1.3.1 乙醇钠甲苯悬浊液的合成

将100 g甲苯和14 g金属钠置于一带机械搅拌，滴液漏斗，温度计，冷凝管和干燥管的500 mL四口烧瓶中，同时将70 g甲苯和30.8 g无水乙醇混合均匀后置于滴液漏斗中。将反应瓶中的物料在搅拌下加热至100～105℃，此时金属钠呈熔融状态，然后将滴液漏斗中的物料在2 h内滴加到烧瓶中，滴加完毕后在100～105℃搅拌30 min左右，常压蒸去多余的乙醇，氮气保护下降至室温，得到乙醇钠甲苯悬浊液。

1.3.2 甲酰乙酸乙酯钠盐的合成

将乙醇钠甲苯悬浊液转入高压釜中，补加25 g甲苯，然后加入80 g乙酸乙酯。装置安装完毕后用通入一氧化碳压力升至2.0 MPa，然后开始升温，温度升至65℃时将压力进一步升至2.4～2.6 MPa，反应开始，控制反应温度65～75℃，压力24～26 MPa，转速340～350 r/min，4 h后反应结束，关闭一氧化碳总阀门并开始降温，待温度降至20℃以下时，缓慢放空并打开反应釜得到甲酰乙酸乙酯钠盐的甲苯悬浊液。

1.3.3 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

将甲酰乙酸乙酯钠盐甲苯悬浊液匀速地加至170 g浓度为35%的二甲胺盐酸盐水溶液中，并在20～25℃搅拌反应3 h，分出有机相，脱溶得到粗品后减压蒸馏，得到淡黄色油状液体65.4 g(bp：89～91℃，13.3pa)，收率75%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)(ppm): 1.25(t,3H,C-CH3)； 2.88(S,6H,2N-CH3)；4.13(q,2H,CH2)； 4.48(d,1H,CO-CH)； 7.43(d,1H,N-CH)。

以SE30为气相柱，柱温从40℃开始，每分钟10℃程序升温至280℃，进样器270℃，检测器290℃的GC条件下，产品保留时间为21.23 min，测得产品GC纯度为99.3%。

图1 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的氢核磁图谱

2 结果与讨论

2.1 乙酸乙酯用量对反应的影响

在一氧化碳高压合成甲酰乙酸乙酯钠盐步骤中，乙酸乙酯用量对反应影响如表1。

表1 乙酸乙酯用量对反应的影响

从表1可以看出，当乙酸乙酯的用量小于80 g，产品的收率随着乙酸乙酯用量的增加而提高，当乙酸乙酯的用量大于80 g，再提高乙酸乙酯的用量收率不再提高。可能的原因是该反应为气-液反应，在反应后期需要保证乙酸乙酯在体系中的浓度才能维持反应进行。

2.2 一氧化碳高压反应压力对反应的影响

在一氧化碳高压合成甲酰乙酸乙酯钠盐步骤中，反应压力对反应影响如表2。

表2 反应压力对反应的影响

从表2可以看出，当反应压力低于2.0 MPa时，反应很慢，即使延长时间，反应仍然不彻底。当反应压力达到3.0 MPa时，反应非常剧烈，严重放热，粗品颜色加深，收率偏低。

2.3 二甲胺盐酸盐水溶液的浓度和用量对反应的影响

在甲酰乙酸乙酯钠盐和二甲胺盐酸盐反应生成产品的过程中，二甲胺盐酸盐浓度和用量对反应影响如表3。

表3 二甲胺盐酸盐浓度和用量对反应影响

从表3可以看出，二甲胺盐酸盐的浓度和用量对反应收率都有影响，且用量的影响大于浓度的影响，使用35%的二甲胺盐酸盐170 g是最佳用量。

3 结论

一氧化碳高压法制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，反应总收率75%。反应相对温和，2.5 MPa是最佳的反应压力。

该工艺原材料低廉，工艺简单，适合连续化生产。同时原子经济性高，三废排放少，适合产业化。