影响高强度聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变临床疗效的因素分析

冯同富 李雨雷 朱道静 吴莺 谢娟 方琳 王燕

1湖北省妇幼保健院妇科（武汉430070）；2华中科技大学生命科学与技术学院（武汉430074）

外阴上皮内非瘤样病变（non-neoplasia epithelial disorder of skin and mucosa of vulva，NEDV）是指女性外阴黏膜及皮肤组织发生色素改变和变性的一种临床常见疾病，其病因及发病机制不明，病程较长，症状严重，严重影响患者的身心健康。虽然临床上治疗方法众多，包括物理治疗（微波、冷冻、激光等）、药物（糖皮质激素、中药）和手术等，但总体来说疗效欠佳，容易复发。目前，关于其治疗方案的选择还存在不少分歧和争议，还未产生公认的治疗“金标准”［1］。

高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）作为一种新的物理治疗技术在NEDV 的治疗上取得了明显的效果，众多的相关研究证明［2］，其治疗效果接近或优于传统的治疗药物，而且疗程短、收效快、近乎无创，因此，其一经投入临床便受到了广大患者和医生的青睐。但临床中观察发现，不同的NEDV 患者对HIFU 的治疗效果存在不小的差异，而当前关于HIFU 的众多研究大多集中在其与其他治疗方案的比较上，关于影响其治疗效果的研究却较少。已经报道的少数研究结果仅提示年龄和病程可能是疗效的预测因素之一［3］，但这些研究大多例数较少，仅有几十例，其科学性、代表性和可信性值得商榷，而且部分研究结论之间存在矛盾，譬如病变面积和病理类型是否影响HIFU 的治疗效果还存在争议［3-4］，因此，非常有必要对影响其治疗效果的相关因素进行大样本的、系统化研究。本研究的样本量较大（共186例），除了从传统的临床相关因素分析疗效外，还独辟蹊径地从病灶位置分布和心理因素角度出发分析和探讨了其与预后的关系，此两种因素对NEDV 疗效的影响目前尚未见报道。现将研究结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2014年1月至2018年6月在我院经病理活检证实并接受高强度聚焦超声治疗的NEDV 患者186例。按照1987年国际脉管性疾病研究学会的标准将其分为：硬化性苔癣型（lichen sclerosus，LSV）51例，鳞状上皮细胞增生型（squamous hyperplasia，SHV）106例，硬化性苔藓合并鱗状上皮细胞增生型（lichen sclerosus combined with squamous hyperplasia，LSCSH）29例。年龄21～66 岁，平均45.64 岁，其中年龄＜50 岁者123例，50～66 岁者63例。病程＜3年者32例，3～10年者121例，＞10年者33例，平均病程3.7年。排除标准：妊娠期、哺乳期、月经期妇女、外阴癌或癌前病变以及急性生殖道炎症妇女。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》并得到医院伦理委员会的审核和批准，所有患者知情同意并签署临床研究知情同意书。

1.2 治疗方法所有患者治疗前进行常规病史采集、妇检、辅助检查及外阴活检，待活检伤口痊愈并于月经干净后3～7 d 后进行聚焦超声治疗，治疗前常规备皮并排空膀胱。治疗采用CZF 型妇科聚焦超声治疗仪（购自重庆海扶公司）进行，采用骶管麻醉或腰硬联合麻醉。工作参数：频率为9.5～10.5 MHz，功率为4～5 W，脉冲1 000～1 100 Hz。使用专用耦合剂作为传导介质，治疗头紧贴患者病变区皮肤，以3～5 mm/s 的速度进行匀速扫描，辐照的间距为2 mm，辐照能量分布按面积辐照5～10 遍，根据面积的大小总的辐照时间为10～40 min。治疗范围应包括整个病变区域及其边缘外5 mm。当病灶处皮肤水肿、皱褶消失后即停止辐射治疗，记录相关治疗参数。治疗后马上在治疗区涂抹烧伤膏，24～48 h 内间断冰敷，并进行35%硫酸镁湿敷促进消退水肿。所有患者治疗后留院严密观察3～5 d，出院后均定期门诊随诊至少半年，观察和记录临床治疗副反应及效果。

1.3 疗效判断在治疗前后，根据所有患者的外阴皮肤组织结构变化情况、皮肤体征、瘙痒程度进行评分［5］（表1）和疗效评定，治疗效果分治愈、有效、无效三个级别，其标准分别如下，治愈：患者的体征和症状全部消失，病灶区皮肤颜色及弹性恢复正常，病检示为正常皮肤，评0～5 分。有效：瘙痒症状部分改善，病灶区缩小，黏膜和皮肤色泽转为淡红色。病检示外阴皮肤基本恢复正常，评6～10 分。无效：瘙痒症状持续存在，黏膜及皮肤无变化。病检示外阴皮肤组织结构无变化，评11～15 分。大多数患者仅需治疗1 次，少数患者需重复治疗，本研究病例的疗效判定时间结点为一次治疗后的半年。

表1 外阴上皮内非瘤样病变的临床疗效评分表Tab.1 Grading of clinical effect for non neoplastic epithelial disorders of vulva

1.4 抑郁焦虑分度患者的抑郁和（或）焦虑情况通过抑郁自评量表和焦虑自评量表进行评估。上述两个自评量表均采用4 级评分制，分别各含20个项目，各项得分求和后乘以1.25 为标准评分。抑郁分度界定：总标准评分的分割值为53 及59，53～59 为轻度抑郁，≥60 为重度抑郁。焦虑分度界定：总标准评分分割值为50 及59，50～59 为轻度焦虑，≥60 为重度焦虑。

1.5 外阴病变的分区界定以阴唇前联合、阴唇系带为上下顶点，以左右大阴唇内侧缘为边线，将外阴分为中心区和边缘区，并以此将病变分为中心区病变和边缘区病变。

1.6 统计学方法采用聚焦超声治疗前后自身对照研究，利用SPSS 25.0 软件处理数据，统计分析不同病理类型、病程长短、年龄、瘙痒程度、病变位置、焦虑和（或）抑郁情况对NEDV 治愈率的影响。组间比较用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果病变区域在治疗后立刻出现皮肤黏膜的充血水肿，12～24 h 达到高峰。部分患者瘙痒症状马上消失。治疗结束后24～48 h，治疗区域明显水肿、充血，皮下局部变硬，但疼痛不明显。治疗结束后1 周，治疗区域水肿全部减退，皮下组织仍稍硬，病灶区皮肤颜色转为肉红色。治疗后1 个月，症状基本消失，外阴皮肤颜色转为粉红色，病变区域缩小，皮肤弹性恢复正常。治疗后3 个月，症状完全消失，病变区域明显缩小，皮肤颜色逐渐恢复正常。治疗后半年，病变区域皮肤颜色恢复正常。186例聚焦超声治疗患者中，治愈94例（50.54%），有效83例（44.62%），无效9例（4.83%），总有效率95.16%。所有患者中仅有13例出现轻度皮肤灼伤，相应区域出现水疱以及少许溃破，经积极对症处理后完全愈合，未形成明显瘢痕。

2.2 影响因素分析

2.2.1 病灶部位不同病灶部位的患者治愈率差异有统计学意义（χ2＝35.71，P＜0.01），中心区患者和混合区患者比较，差异无统计学意义（χ2＝0.06，P＞0.05）；边缘区患者和中心区及混合区患者分别比较，差异有统计学意义（χ2＝7.69，P＜0.01；χ2＝17.84，P＜0.01）。见表2。

表2 不同瘙痒部位患者聚焦超声治疗效果的比较Tab.2 Comparison of the therapeutic effect of patients with different lesion sites 例（%）

2.2.2 瘙痒程度不同瘙痒程度的患者治愈率差异有统计学意义（χ2＝41.97，P＜0.01），0～1 分患者和2 分及3 分患者分别比较，差异均有统计学意义（χ2＝8.68，P＜0.01；χ2＝33.96，P＜0.01）；2 分患者和3 分患者相比较，差异也有统计学意义（χ2＝21.72，P＜0.01）。见表3。

表3 不同瘙痒程度患者聚焦超声治疗效果的比较Tab.3 Comparison of the therapeutic effect of patients with different itch degrees 例（%）

2.2.3 年龄不同年龄段患者治愈率差异有统计学意义（χ2＝10.91，P＜0.05），21～35 岁和36～50岁相比较，二者差异无统计学意义（χ2＝0.49，P＞0.05）；21～35 岁和51～66 岁相比较，二者差异有统计学意义（χ2＝6.79，P＜0.01）；36～50 岁和51～66 岁相比较，二者差异有统计学意义（χ2＝7.29，P＜0.01）。见表4。

表4 不同年龄患者聚焦超声治疗效果的比较Tab.4 Comparison of therapeutic effect on patients with different ages 例（%）

2.2.4 病程不同病程间的治愈率组间总体比较差异有统计学意义（χ2＝21.04，P＜0.01），＜3年组与3～10年组的治愈率均明显高于＞10年组（χ2＝8.16，P＜0.01；χ2＝7.26，P＜0.01），差异有统计学意义，但＜3年组和3～10年组比较治愈率无明显差异（χ2＝0.79，P＞0.05）。见表5。

表5 不同病程患者聚焦超声治疗效果的比较Tab.5 Comparison of the therapeutic effect on patients with different disease courses 例（%）

2.2.5 病理类型不同的病理类型间疗效比较，治愈率差异有统计学意义（χ2＝10.44，P＜0.05），鳞状上皮增生型的治愈率60.38%（64/106）高于硬化苔藓型35.29%（18/51），但3 组的有效率及总体有效率差异均无显著性（P＞0.05）。见表6。

表6 不同病理类型患者聚焦超声治疗效果的比较Tab.6 Comparison of therapeutic effect on different types例（%）

2.2.6 焦虑和（或）抑郁情况不同焦虑和（或）抑郁情况的患者治愈率及有效率比较，差异均有显著统计学意义（χ2＝16.12，P＜0.01；χ2＝11.81，P＜0.01）。见表7。

表7 不同焦虑和（或）抑郁情况患者聚焦超声治疗效果的比较Tab.7 Comparison of the therapeutic effect of patients with different anxiety and/or depression levels 例（%）

3 讨论

当前，对NEDV 的发病机制尚无明确和统一的结论。临床研究表明，该病的发生与不洁性交史（博氏疏螺旋体［6］、HPV 病毒［7］、EBV 病毒［8］等）、反复阴道炎、情绪失常、过敏体质、外阴局部潮湿刺激等关系密切［9］。基础研究则表明该病可能与患者细胞周期障碍［10］、CD34 及P16 表达异常［11-12］、自身抗体激活［13］、局部免疫失调［14-15］及局部微循环缺陷［16］有关。目前，临床上的各种非手术疗法虽能部分减轻症状但总体疗效较差，而接受手术的患者复发率高达50%，且部分患者术后会出现瘢痕挛缩，造成性生活疼痛和困难，对患者的身心健康都产生较大影响［17-18］。在这种背景下，HIFU作为一种新兴的物理治疗技术被逐步应用于NEDV 的治疗。经观察，HIFU因其良好的组织穿透性及能量定位沉积性，可以改善局部微循环，促进血管形成，由深至浅地促进健康组织的再生、修复及表皮的重建，使病变组织的色泽、形态、弹性和功能［19］逐步恢复正常。另外，HIFU还具有侵袭性小、安全性好、有效性高、可重复使用等优点，因此，其一经问世得到了世界各国医疗机构的认可和接受，被证明是一种治疗NEDV 的有效方法，并有逐渐替代其他治疗方案的趋势［20-21］。因此，探讨影响聚焦超声治疗效果的相关因素具有重要的临床意义。

本研究采用HIFU 技术对186例外阴上皮内非瘤样病变患者进行了治疗和疗效评估，总有效率达95.16%，与已报道的其他研究结果一致［3-4］。不同病理类型患者的治愈率有明显差异，增生型患者的治愈率为60.38%，明显高于苔藓型患者的35.29%和混合型的41.37%，但各组间的有效率却无明显差异，其原因可能和不同病理类型的组织结构有关。鳞状上皮增生的病理特点多为表层过度角化，细胞层增厚不规则，上皮层伪足向下拉伸，伪足间的真皮层乳头明显水肿、增厚，并可见炎细胞浸润。硬化性苔藓型的的病理特点为表皮明显萎缩，棘层显著变薄，基底层细胞液化、空泡变性，上皮层伪足消退或变钝。彼此之间的这种差异可能导致了病变组织对超声波吸收的能量有所不同所致，进而产生不同的效果。本结论与RUAN 等［22］及SUN 等［23］的研究结果一致，但与李成志等［24］的研究结果相左。分析原因，可能是后者的样本量不足存在统计学上的偏倚。本研究还发现病程长短不同，瘙痒程度不同，患者的预后也有显著性差别，病程越长，瘙痒程度越重，疗效越差，这一结论和YE 等［4］的研究结果一致。其原因可能是因病程较长或瘙痒程度较重，患者反复抓挠，局部的皮肤结构破坏或改变明显，这样在聚焦超声治疗的过程中，能量容易积聚在局部造成组织损伤，从而降低了治疗效果。另外，患者的预后也和其年龄密切相关，在相同的条件下，患者的年龄越小治疗效果越好。其原因可能是随着患者年龄的增大其皮肤的愈合和再生能力逐渐衰退，另外，不同年龄患者的皮肤对超声波的吸收能力也存在差异。年轻患者的病变皮肤再生能力强，愈合快，病情容易得到控制和逆转，因此青春期的患者有自愈的可能，多半不需要过度治疗，但及时、较早的诊断和干预，可以避免生殖器皮肤的不可逆改变，提高其自愈的概率［25］。

本研究发现病变部位不同，治愈效果也存在明显差异。课题组首次创造性地以阴唇前联合、阴唇系带为上下顶点，以左右大阴唇内侧缘为边线，将外阴分为中心区和边缘区，并以此将病变分为中心区病变和边缘区病变。结果发现，外阴边缘区病变患者的治愈率要明显高于中心区和混合区患者。可能是因为外阴中心区主要是小阴唇、阴蒂及阴道前庭，这些区域形态不规整、治疗时不能有效展平和固定，使治疗头不能有效地紧贴病变皮肤匀速扫描，从而影响最终的治疗效果。

另外，由于本病病因不清、病程漫长、无特效治疗，患者大多长期精神压力巨大，伴有睡眠和性生活障碍［26］，加之病变区位于隐私部位，患者往往难于启齿，容易产生烦躁、焦虑、抑郁等不良情绪。国外有学者研究报道，NEDV 患者焦虑或抑郁的发生率明显高于对照组［27］，这提示在治疗NEDV 的过程中，不但要改善患者的躯体症状，更要积极解除其心理不良情绪。以往的研究多认为焦虑和抑郁是NEDV 的结果，但本研究发现有明显焦虑或抑郁的患者其治愈的有效率明显低于轻度或无焦虑（抑郁）患者，这说明焦虑（抑郁）的情绪不仅是“果”更是潜在的“因”。越焦虑、抑郁，患者的治疗效果就越差，治疗效果越差，就更加焦虑抑郁，这让患者进入了一个“恶性循环”。因此，本研究提示临床医生不应忽视心理因素对NEDV治疗的影响，应该遵循生物-心理-社会医学的模式，在给予患者生物治疗同时，也应实施系统的心理治疗和健康教育，譬如：讲解NEDV 的相关知识增加其治疗信心，多关爱患者、帮助其调节放松心情，及时心理干预，必要时加用抗焦虑/抑郁药物等。

本研究提示临床上应根据患者的病变部位、瘙痒程度、年龄、病程及病理类型等制定合适的、个体化的治疗方案，同时需兼顾患者的心理因素，必要时给予一定的心理疏导以达到最佳的治疗效果。本研究的不足在于随访时间相对较短，因此，这还需要延长随访时间进行进一步的研究。另外，影响患者治疗效果的因素还有很多，比如：设备参数、操作者的手法和经验、麻醉方式等，这需要在日后的临床使用中进一步的总结和探讨。