银杏内酯注射液治疗急性脑梗死疗效及对神经功能的影响

张佳洁，董 瑞，刘艳芳

（1.北京核工业医院药剂科，北京 102413；2.北京核工业医院神经内科，北京 102413）

急性脑梗死（ACI）是神经内科常见的缺血性脑血管疾病，好发于中老年人群，病理基础为脑动脉管腔狭窄或闭塞导致局部脑组织缺血、缺氧，进而发生脑组织软化和缺血、坏死[1]。ACI 具有发病率高、病死率高和致残率高等特点，严重威胁患者的健康和生命[2-3]。本病多数于安静状态下起病，动态起病者多为心源性脑梗死，部分ACI 患者发病之前可能有短暂性脑缺血发生，症状进行性、波动性加重，并于数小时或数日达到高峰[4]。ACI 的临床表现与脑梗死灶的位置和大小密切相关，主要表现为偏瘫、偏身感觉障碍、失语、眩晕、复视、共济失调等局灶性神经功能缺损症状。可伴有昏迷、头痛、恶心呕吐、癫痫发作、意识障碍等非特异性临床表现[5]。ACI 的发病与高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病有关，上述多种因素均可导致血液动力学异常和动脉血管狭窄，最终发生脑动脉的严重狭窄或闭塞，脑组织血液供应减少或中断，诱发脑组织坏死。动脉粥样硬化是ACI 最基本的病理改变，高血压、高脂血症、糖尿病等多种内科慢性疾病促进了动脉粥样硬化的发生，另外，抗磷脂抗体综合征、结缔组织病、细菌或病毒感染所致动脉炎也是导致脑动脉狭窄或闭塞的重要因素[6]。近年来，随着中国社会老龄化的加剧和人们生活、工作方式的改变，ACI 的发病率有增加趋势[7]。恢复病变区域血液供应、改善缺血、缺氧状态，治疗脑组织缺血再灌注损伤，恢复患者的神经功能是ACI 治疗的重要组成部分，也是近年来神经内科医师研究的热点。目前，临床多应用抗血小板药物、脑细胞营养药物、他汀类药物等治疗缺血性脑血管疾病，可在一定程度上缓解症状，但对神经功能的恢复效果仍然不理想[8]。银杏内酯注射液是由中药银杏提取物制成的中药针剂，主要成分为银杏二萜内酯及白果内酯，具有活血化瘀、通经活络的功效，适应于缺血性脑血管疾病的临床治疗[9-10]。本研究在常规治疗基础上应用银杏内酯注射液治疗ACI，以探讨银杏内酯注射液治疗ACI 疗效及对神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院神经内科2017 年1 月—2019 年1 月收治的ACI 患者96 例，按照随机数字表法分为2 组，每组48 例。所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]中的诊断标准，并经过影像学诊断明确责任病灶。本研究经过医院伦理审查后批准（批号：2019-SR-068），所有入选研究对象及家属均知情同意并签署协议书。

纳入标准：1）符合ACI 诊断标准：具备急性发作的局灶性或全面性神经功能缺损症状，上述症状或体征持续＞24 h 或影像学检查出现责任病灶，并排除非血管性因素和脑出血。2）年龄40～80 岁。3）首次发病，发病时间＜72 h。4）既往无脑血管疾病史。5）意识清楚，能够配合临床治疗和观察。6）生命体征平稳。

排除标准：1）出血性脑梗死。2）心源性脑梗死。3）既往有创伤、手术等其他原因导致的神经功能障碍性疾病。4）入组前2 周内应用抗凝或激素类药物。5）合并心肝肾等脏器严重功能不全或精神异常。6）出现意识障碍。7）过敏体质或对本研究所应用药物过敏。

1.2 方法 两组均参照文献[11]给予常规治疗，包括卧床休息、吸氧、营养脑细胞、改善脑循环、抗血小板聚集等，并调节血压、血糖、血脂于正常范围。治疗组在此治疗基础上给予银杏内酯注射液（成都百裕制药股份有限公司生产，规格，2 mL/支，批号：20161208）静脉滴注，10 mL/次，每日1 次，两组均连续治疗14 d 后观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 神经功能缺损评分 治疗前及治疗结束后第2 天应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[12]评价神经功能缺损情况，该量表共包括语言、感觉、视野、肢体运动等15 项内容，分值为0～42 分，评分越高表示神经功能缺损状况越严重。

1.3.2 Barthel 指数评分 应用改良Barthel 指数评分[13]评价日常生活能力，共包括穿衣、吃饭、修饰、活动、上楼梯等10 项内容，分值为0～100 分，评分越高表示日常生活能力越好。

1.3.3 实验室检查 治疗前及治疗后第2 天采集两组清晨空腹静脉血8 mL，分装于2 个无菌试管，1 个试管测定血液流变学指标，包括全血高切黏度（HSV）、全血低切黏度（LSV）、血浆黏度（PSV）和红细胞比容（HCT）；另一试管以3 000 r/min 转速离心10 min，静置1 h 分离血清置于-80 ℃冰箱内待测。应用酶联免疫法测定血清血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平，试剂盒均购自深圳晶美生物制品公司，操作过程均严格按照说明书进行。

1.4 疗效观察 疗程结束后根据NIHSS 评分变化情况评价疗效，NIHSS 评分较治疗前减少＞90%为痊愈；减少≤90%，＞45%为显效；减少≤45%，＞18%为有效；减少≤18%或增加为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件分析统计数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验，计数资料采用构成比或率表示，组间总有效率的比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组和治疗组患者性别、年龄、发病至就诊时间、体质量、病变部位、合并症等基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较 疗程结束后，治疗组总有效率达到91.7%，对照组为75.0%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组NIHSS 评分、Barthel 指数评分比较 治疗前两组NIHSS 评分、Barthel 指数评分差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗2 周后，与治疗前比较，两组NIHSS 评分降低（P＜0.01），Barthel 指数评分升高（P＜0.01），治疗组NIHSS 评分低于对照组（P＜0.01），Barthel 指数评分高于对照组（P＜0.01），见表3。

2.4 两组血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平比较 治疗前两组血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗前比较，治疗后两组血清VEGF、Ang-Ⅱ水平升高（P＜0.01），AGFAP 水平降低（P＜0.01），治疗后治疗组血清VEGF、Ang-Ⅱ水平高于对照组（P＜0.01），GFAP 水平低于对照组（P＜0.01），见表4。

表1 两组患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the patients of two groups

2.5 两组血液流变学指标比较 治疗前两组HSV、LSV、PSV 和HCT 差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组上述指标均显著下降（P＜0.01），治疗组均低于对照组（P＜0.01），见表5。

表2 两组患者临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical effects between the patients of two groups 例

表4 两组患者治疗前后血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平比较（x±s）Tab.4 Comparison of serum VEGF，Ang-II and GFAP levels before and after treatment between the patients of two groups（x±s）

表5 两组患者治疗前后HSV、LSV、PSV 和HCT 比较（x±s）Tab.5 Comparison of HSV，LSV，PSV and HCT before and after treatment between the patients of two groups（x±s）

3 讨论

脑血管疾病目前已成为中国老年人死亡病因的首位，且发病率呈逐年递增趋势，尤其ACI 发病率较高，进展快，患者病情往往较为严重，对患者健康和生命的威胁更大[14-15]。本病神经功能损伤过程包括两个方面，首先脑组织供血动脉狭窄或闭塞，神经细胞发生缺血、缺氧性损伤，另外，治疗后脑组织恢复血液供应，缺血再灌注形成大量炎症因子和氧自由基，对神经细胞再次产生损伤，保护患者的神经功能是本病治疗的重要组成部分。ACI 的发病与患者的血液黏稠度高、血小板聚集功能增强呈正相关，故降低血液黏稠度、改善血液高凝状态、抗血小板聚集、改善脑组织的血液循环是ACI 治疗的主要原则[16]。脑梗死属中医学“眩晕”“中风”的范畴，其主要病机为气血瘀滞、脉络瘀阻，故中医治疗原则为活血化瘀通络。银杏内酯注射液主要成分为银杏内酯（A、B、C、M、J）等二萜内酯和白果内酯，具有活血化瘀、通经活络的功效，广泛应用于瘀血阻络所致缺血性脑卒中的临床治疗，其中银杏内酯是传统中药银杏叶的重要药用成分，而银杏叶具有活血化瘀、通络止痛、化浊降脂的功效，用于瘀血阻络、中风偏瘫、胸痹心痛的中医治疗。西医学研究发现银杏内酯可通过抑制血小板活化因子受体途径发挥抗血小板聚集作用[17]，而血小板活化因子是目前发现体内作用最强的血小板聚集诱导剂，可促进血小板活化、介导炎症介质的合成、加重血管内皮损伤，从而参与脑血栓形成[18]。而白果内酯在促进血管内皮增生、维持血管内皮完整性方面具有重要作用。王保和等[19]的研究发现银杏内酯注射液可多环节、多靶点控制危险因素对缺血性脑卒中的影响，治疗脑梗死有良好的临床疗效。季传平等[20]对天津中医药大学第二附属医院等11 个中心的119 例重症缺血性脑卒中患者在常规治疗基础上应用银杏内酯注射液，与同期病情相匹配、未应用银杏内酯注射液的患者比较，临床效果更佳，且成本效果比（药物经济学指标） 更优。本研究发现治疗后治疗组NIHSS 评分、Barthel 指数评分改善情况优于对照组，治疗总有效率也显著高于对照组，表明在常规治疗基础上应用银杏内酯注射液，可有效改善ACI患者的神经功能，提高疗效。

GFAP 是一种酸性蛋白，也是脑组织和脊髓中星形胶质细胞的特异性标志物，在生理状态下对神经元和神经纤维均具有保护、营养和支持作用，并参与神经元的电生理作用。ACI 发病时，血管内皮细胞通透性增加，基底膜破裂，GFAP 从肿胀的星形细胞内释放进入血液循环，其血液含量显著增加[21]。GFAP 在不同部位脑组织中含量有一定差异，可能与不同部位星形细胞增殖活性存在差异有关，血液中GFAP 含量与ACI 病灶大小和病情程度相关[22]。陈玉梅[23]的研究发现应用丁苯酞注射液可降低ACI患者的血清GFAP 水平，加速脑组织和神经功能恢复。VEGF 是目前发现体内活性最强的促内皮细胞生长因子，可有效促进新生血管形成和局部侧支循环的建立，有利于增加微循环血液灌注，改善脑组织缺血、缺氧状态，并对神经细胞具有营养和保护作用[24]。Ang-II 是一种内分泌型细胞因子，其主要作用靶点位于内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶受体-2，Ang-II 可增加血管内皮细胞对VEGF 的敏感性，与VEGF 协同促进血管的重建[25]。陈孝伟等[26]的研究发现ACI 患者会发生Ang-II 和免疫指标的改变，其血液Ang-II 含量和脑梗死的进展有一定的相关性。而郭学义[27]研究发现应用阿司匹林联合氯吡格雷可有效改善ACI 患者血清VEGF、Ang-II 水平，提高患者的神经功能和日常生活能力，改善预后。血液流变学指标可反映血液的宏观流动性质，共包括血液黏滞性、血液凝固性、血液变形性、血液流变性及血管流变性等内容，研究表明，ACI 发生与患者血液黏稠度高、血小板聚集功能强及血液中纤维蛋白原含量增高密切相关，而降低血液内纤维蛋白原含量、改善血液高凝状态、抗血小板聚集为ACI 临床治疗的重要组成部分[28-29]。周锦霞[30]的研究应用重组组织型纤溶酶原激活剂急诊溶栓联合丹红注射液治疗ACI 患者35 例，可有效改善患者血液流变学指标（HSV、LSV、PSV、HCT、纤维蛋白原），缓解患者神经功能缺损症状，提高患者的日常生活活动能力。本研究发现治疗后治疗组血清VEGF、Ang-II 水平高于对照组，GFAP 水平低于对照组，而血液流变学指标HSV、LSV、PSV 和HCT 改善情况也优于对照组，提示在常规治疗基础上应用银杏内酯注射液，可改善血液流变学指标，调节血清VEGF、Ang-II、GFAP 含量，有利于改善微循环，增加脑组织血流量，从而有效提高ACI 患者的神经功能，这可能是银杏内酯注射液治疗ACI 的重要机制。

综上所述，银杏内酯注射液治疗ACI 有利于改善血液流变学指标、有效调节血清VEGF、Ang-II、GFAP 含量，改善神经功能，效果显著。本研究不足之处在于纳入病例数较少，随访时间短，银杏内酯注射液对ACI 患者的长期疗效有待于进一步观察。