氨苯砜单一疗法治疗持久性隆起性红斑一例并文献复习

张 皓 暴芳芳 周桂芝 刘 红 张福仁

持久性隆起性红斑(erythema elevatum diutinum，EED)是一种罕见的慢性白细胞碎裂性血管炎。任何年龄均可发病，男女比例相似，且没有种族差异。现报道1例持久性隆起性红斑，并对相关文献进行复习。

1 临床资料

患者，女，80岁。因双手掌、下肢及足底斑块伴疼痛半年，于2018年6月来我院就诊。半年前患者无明显诱因双下肢及足底出现红褐色斑片，后逐渐演变为斑块。皮损渐延及臀部，疼痛明显，致夜间无法入睡。既往有糖尿病史10年，冠心病史5年。否认类风湿关节炎等病史，家族中无类似疾病患者。

体格检查：一般情况尚可，全身浅表淋巴结未触及肿大，系统检查无明显异常。皮肤科检查：双手掌散在水肿性红斑；双下肢、臀部可见数个散在分布的红褐色斑块、结节，质地偏硬，边界清，部分可相互融合，呈对称分布；足底见散在水肿性红斑(图1)。

实验室及辅助检查：血、尿常规，肝、肾功能未见明显异常。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶2660U/L(>1300U/L)。HLA-B*13:01(-)。皮损组织病理：表皮角化过度、角化不全，棘层轻度增厚，真皮浅中层血管壁纤维蛋白样变性，血管周围轻度嗜中性粒细胞，少许淋巴细胞浸润，局部胶原纤维嗜碱性变(图2)。

诊断：持久性隆起性红斑。治疗：口服氨苯砜100 mg/qd，服药1天后患者疼痛即明显减轻。治疗3个月后随访，皮损大部分消退，目前患者仍在随访中。

2 讨论

EED是一种罕见的好发于伸侧的紫红色到棕红色丘疹、斑疹和结节为特点的少见的慢性皮肤病[1]。1888年EED首次被Hutchinson[2]描述，1894年Radcliff-Crocker和Williams[2]将此命名为EED。本病可发生在各个年龄段，中老年更常见，男女发病比例基本相同。我们对近10年国内外EED病例进行了复习，包括本例在内共77例，其中男性患者39例，女性患者38例，男、女患者比例为1.02∶1。发病年龄5～83岁，平均发病年龄52.8岁。与既往流行病学统计一致。

图11a：双侧手掌水肿性红斑；1b、1c：双下肢伸侧可见数个散在分布的红褐色斑块、结节，质地偏硬，边界清，部分可相互融合，呈对称分布;1d:足底见散在水肿性红斑

图22a：表皮角化过度、角化不全，棘层轻度增厚，真皮浅中层血管壁纤维蛋白样变性(HE，×40);2b：血管周围轻度中性粒细胞，少许淋巴细胞浸润，局部胶原纤维嗜碱性变(HE，×200)

关于EED的发病机制尚不清楚，虽然EED通常不涉及全身性疾病，但据报道EED与多种传染病、自身免疫、血液异常以及某些恶性肿瘤有关，如链球菌、结核、病毒性肝炎、疱疹病毒感染、HIV感染、骨髓发育不良、多发性骨髓瘤、副蛋白血症、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等[3]。我们回顾的国内外近10年EED病例中共24例EED患者合并其他疾病，5例与HIV相关， 其中3例与HIV相关的EED又分别合并有IgA副蛋白血症、AIDS、坏疽性脓皮病；8例EED与IgA副蛋白血症相关；3例与周围溃疡性角膜炎相关，其他EED患者还合并有克罗恩病、疱疹样皮炎、坏疽性脓皮病、多发性骨髓瘤、甲状腺功能减退、类风湿关节炎等(表1)。本例报道的患者除高血压、糖尿病外未发现合并有其他疾病。由于在EED患者中检测到循环免疫复合物，目前多认为可能是由免疫复合物介导所致[4]。未知抗原触发的免疫复合物沉积在真皮血管壁，从而导致白细胞破碎性血管炎。还有学者认为[5]：HIV感染可能与EED存在潜在关系，HIV感染触发血管中免疫复合物沉淀，或与其他感染作为抗原刺激引起EED。

EED临床表现为持续性和对称性的红斑、斑块和结节，典型的EED皮损多分布于关节伸侧，也可累及臀部，躯干多不受累。皮损最初为质地较软的红斑，偶有水疱和溃疡。逐渐可演化为红斑、淡黄色或褐色结节，消退可留有色素减退或色素沉着[6]。本例患者除在双下肢和臀部出现褐色斑块外，双手掌和足底也出现散在水肿性红斑，临床较少见。对EED的诊断需要基于特征性临床表现结合确切的组织病理学结果，早期皮损组织病理表现为真皮浅层和中层的白细胞碎裂性血管炎的典型特征：血管周围多形核细胞浸润，真皮表层和中层纤维蛋白沉积，血管周围可见多形核细胞、巨噬细胞等。随病情的进展，晚期皮损浸润处可见较多组织细胞、肉芽组织及梭形细胞增生[7]。晚期纤维化也已有报道，这可能是由血管扩张、持续性的损伤、内皮细胞肥大所导致的慢性皮肤损伤的结果[4]。EED在临床上早期病变类似于中性粒细胞性皮肤病，如Sweet综合征、类风湿性中性粒细胞皮炎等，可通过EED白细胞碎裂性血管炎的组织病理学特征与其他嗜中性粒细胞性皮肤病进行鉴别。晚期需与结节性黄色瘤、环状肉芽肿、类风湿结节等相鉴别[8]。

表1 近10年国内外报道的EED合并疾病

氨苯砜目前被认为是治疗EED的一线药物[6]，有报道称单用氨苯砜的EED治疗有效率为80%。回顾分析国内外近10年EED病例发现大多数患者都采用氨苯砜(59.2%)进行治疗(表2)，本例EED患者对氨苯砜的治疗反应迅速，治疗当天患者自述疼痛明显减轻，这可能与氨苯砜的抗炎特征以及抑制中性粒细胞的迁移有关。有学者认为氨苯砜能抑制中性粒细胞的迁移，即该药物能抑制中性粒细胞黏附到血管内皮细胞。黏附反应是白细胞募集到血管外部位以影响多种趋化因子所必须的步骤。内皮细胞的黏附包括几个中性粒小受体的级联作用，从而启动细胞实的聚集和支持白细胞游走[9]。Grabbe[10]等通过体外验证明在氨苯砜成功治疗EED患者后，与未治疗前相比IL-8诱导的患者白细胞迁移减少，可能通过抑制中性粒细胞趋化和整合素介导的黏附以及EED中这些因子的改变来治疗该病。

表2 近10年国内外报道的EED治疗情况

其他治疗方法还包括：氨苯砜联合类固醇或秋水仙碱、类固醇联合雷公藤多苷或羟氯喹、沙利度胺、吲哚美辛、手术等。