人参皂苷干预胰岛素抵抗研究进展

方 伟

（吉林省辉南县人民医院药剂科·吉林辉南·135100）

胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)是指各种原因(如炎症、肥胖)使胰岛素敏感性下降、促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定，发生的主要器官是脂肪、肝脏、骨骼肌，其产生机理有以下几种：a.胰岛素结构异常;b.胰岛素与受体不能正常结合;c.胰岛素降解加快;d.胰岛素受体功能缺陷;e.代谢过程信号传递发生异常。胰岛素抵抗易导致代谢性疾病发生，如2型糖尿病[1～2]。2型糖尿病是现目前难以治愈的慢性疾病，并且容易引发多种严重的并发症，但还没有完全有效根治的药物，长期服药容易引发各种不良反应，天然药物的不良反应较少，因此可从天然药物中探寻能有效治疗2型糖尿病的药物。

人参皂苷被认为是降血糖活性的主要成分，其主要分为三种结构类型，即二醇型(protopanaxadiol-type ginsenosides,PDG)，如人参皂苷 Rb1、Rb2、Rh2；三醇型(propanaxatriol-type ginsenosides,PTG)，如人参皂苷Re、Rg1、Rg2；和齐墩果烷型皂苷 (oleanane-typeginsenosides)。 Compound K(20-O-β-D-glucopyranosyl-20-(S)-protopanaxadiol，CK）被认为是人参皂苷真正发挥药理活性的生物“前药”，由人参二醇型皂苷在肠内由肠内菌代谢产生，具有深入探究的价值[15]。本文就以近几年人参皂苷胰岛素抵抗的研究进展做以总结，为进一步深入研究提供参考。

1 二醇型人参皂苷胰岛素抵抗作用

胡翠华等[11]通过实验发现人参二醇组皂苷可降低实验型2型糖尿病大鼠的血糖，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。葛鹏玲等利用葡萄糖氧化酶法筛选西洋参干预胰岛素抵抗脂肪细胞模型的活性成分,筛选出20(R)人参皂苷Rb1,20(R)人参皂苷Rb2,人参皂苷R3及拟人参皂苷F11四种活性成分[7,4]，马育轩[4]并将上述四种活性成分按最佳给药浓度(2：1：1：2)进行配伍,组成西洋参复合成分，通过实验发现其干预IR脂肪细胞模型的效果更佳。后李冀[9]等利用IR脂肪细胞研究西洋参活性成分对其细胞因子分泌的影响，研究发现西洋参活性成分可能是通过对其FFA、IL-6、INF等脂肪细胞因子分泌的影响，调节细胞脂代谢,从而达到改善IR的目的。刘佳[5]研究发现，人参皂苷Rb1(gisenoside Rb1,Rb1)和小檗碱具有调节炎症因子表达和分泌的作用。人参皂苷Rb1能显著增加基础和IR状态下3T3-L1脂肪细胞脂联素的表达，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和单核细胞趋化因子-1(MCP-1)的表达，同时也能降低基础状态下3T3-L1脂肪细胞TNF-α和白细胞介素-6(IL-6)的分泌，增加脂联素的分泌，但对炎症信号通路中IKK-β、JNK的磷酸化的活化和NF-KB(p65)蛋白向细胞核内的转位无明显影响，其可能通过不同于小檗碱作用的信号通路发挥调节炎症因子表达和分泌的作用[17]，后发现人参皂苷Rb1能够通过上调脂肪组织周脂素的表达,减少游离脂肪酸的释放和甘油三酯的异位沉积[14,17]，这可能是其改善机体胰岛素抵抗和糖代谢异常的作用机制之一，再将人参皂苷Rb1和小檗碱联用，发现其虽均能明显改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱,但是两者配伍使用未见到显著的增效作用[19]。钟振东[16]等研究发现，三七总皂苷(PNS)通过提高KK-Ay鼠对胰岛素和瘦素的敏感性,发挥抗高血糖、抗肥胖作用，Rb1可能为PNS提取物中的降血糖成分。

葡萄糖转运体(glucose transporters,GLUTs)对维持血糖内稳态有着重要的作用,它的存在可以减少IR的发生。GLUT4主要功能是负责部分葡萄糖转运。Lai DM等[26]用western blot法检测高血糖模型小鼠的蛋白质变化，发现实验动物的肝糖转运载体表达明显增加，可能是因为人参皂苷能抑制肠道对葡萄糖和脂肪的吸收,上调葡萄糖转运载体GLUT2和GLUT4蛋白质、激活胰岛素信号传导通路等,提示其有改善胰岛素抵抗的作用。后尚文斌等[18]研究发现，人参皂苷Rb1不仅能够激活胰岛素信号通路,还能上调葡萄糖转运体的表达,促进葡萄糖的消耗,进一步阐明其改善机体胰岛素抵抗和糖代谢异常的作用机制。Lee W K等[23]研究发现，单次IV 1 mg/kg人参皂苷Rh2能显著降低高果糖饮食小鼠的血糖水平和血浆胰岛素水平。卜其涛[8]探究发现了人参皂昔Rb3在增强胰岛素敏感性方面可能会有一定的应用价值。黄琪[22]研究发现，人参皂苷Rb2可以诱导巨噬细胞RAW264.7中GPR120表达升高，从而增强内源性GPR120激动剂亚麻酸(ALA)的抗炎作用。此外，天然产物人参皂苷单体Rb2可以有效改善db/db小鼠的肝脂肪变性，胰岛素抵抗和肝细胞自噬。

2 三醇型人参皂苷胰岛素抵抗作用

王雨秾等[3]研究发现人参皂苷可显著提高胰岛素受体(SRI)的信号通路,促进胰岛素受体的磷酸化,并且还可有效促进PI3K信号转导下游的葡萄糖摄取和转运,虽然在脂肪组织中只是表现出趋势,但在肌肉组织中表现出明显的促进作用,且这种作用更较罗格列酮明显增加。Cho等[24]利用表面增强激光解析/电离-飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）和生物信息学技术，首次发现C-反应蛋白（CRP）能够在人参皂苷Re的作用下被改变，证实了人参皂苷Re能通过减轻炎症反应从而发挥对糖尿病及其并发症的治疗作用，后张志国[12]通过实验发现人参皂苷Re呈时间和剂量依赖性地促进3T3-L1脂肪细胞利用葡萄糖，并可部分逆转TNF-α诱导的3T3-L1脂肪细胞的胰岛素抵抗。王雨秾[6]利用高胰岛素正糖钳夹应用研究发现人参皂苷Rg1、Rb1、Re组葡萄糖输注速率(GIR)均较高脂组不同程度的提高，人参皂苷Re能促进肝释放葡萄糖的能力及增强周围组织利用葡萄糖的能力，且能促进胰岛素首先与靶细胞表面的胰岛素受体结合，激活受体β亚单位(IRβ)的酪氨酸激酶，人参皂苷Rg在肝脏组织中有显著的促进磷酯酰肌醇3酶(PI3K)磷酸化的作用。近期，郑永仁等[21]研究发现，人参皂苷Rg1可以降低机体胰岛素抵抗指数（HOMA insulin resistance index，HOMA-IR）、减轻炎症和氧化应激反应、改善血脂，并通过调控骨骼肌TRB3/AKT信号通路保护大鼠骨骼肌代谢,缓解胰岛素抵抗。Yuan等[25]对人参皂苷Rg2进行了研究，结果表明人参皂苷Rg2可通过糖原合成酶激酶-3(GSK3b)对cAMP效应元件（cAMP response element，CRE）转录活性的抑制以及直接与小异二聚体伴侣分子 （Small Heterodimer Partner，SHP）的相互作用，参与调节了环磷酸腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）介导的肝脏葡萄糖异生过程，并通过AMPK诱导的GSK3b磷酸化和SHP基因的表达抑制了肝脏葡萄糖的产生。

3 人参皂苷CK胰岛素抵抗作用

人参皂苷CK是人参二醇型皂苷肠内菌代谢产物，被证明是在体内真正发挥药理活性的物质，能够抑制糖异生关键酶PEPCK和G6Pase及核转录因子PGC-1α、FOXO1、HNF4α 的蛋白表达，有效抑制了肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，减少葡萄糖的释放。李伟[10]研究发现，PDG及人参皂苷CK可以显著降低2型糖尿病ICR小鼠空腹血糖（FBG），改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感指数，改善糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量。且人参皂苷CK可有效降低2型糖尿病ICR小鼠肝脏糖异生关键酶PEPCK及G6Pase蛋白质表达水平，抑制肝脏糖异生，降低空腹血糖。此外，人参皂苷CK还可明显激活AMPK活性，增加p-AMPK/AMPK比值。安丽萍等[13]研究发现，人参皂苷CK可能是通过增强大鼠机体抗氧化能力，降低氧化应激损失，以增强骨骼肌葡萄糖转运能力而改善骨骼肌胰岛素抵抗。顾剑[15]研究发现人参皂苷CK可以改善2型糖尿病小鼠糖脂代谢紊乱，增加胰岛素分泌，减轻胰岛素抵抗。

4 总结

人参皂苷作为天然药物成分，其组成复杂，具有多靶点、多途径的特点，并且其副作用较小，具有较好的研究前景。林卫东等[20]采用网络药理学方法探索人参皂苷改善IR的作用，共发现17个化合物与4条胰岛素抵抗信号通路的蛋白具有很强的相互作用,其中10个成分已有文献验证，因此另7种人参皂苷成分，如 ：ginsenoside-Rs2、ginsenoside Rh3、ginsenoside-Ra0、ginsenosideRf、ginsenoside-Ra1、ginsenoside-Ra2及ginsenoside-Rs1，也可能是改善胰岛素抵抗的靶点，有待进一步研究的价值。通过整理文献发现，目前对人参皂苷抗胰岛素的研究大部分集中于二醇型，其中有关于人参皂苷Rb1对胰岛素抵抗脂肪细胞模型细胞因子分泌的影响居多，对其他类型皂苷研究较少。虽然目前对人参皂苷胰岛素抵抗研究较多，但其机制尚未完全明确，还需进行更深入的研究，为防治糖尿病治疗提供理论基础，且目前大多数研究还处于实验动物阶段，因此需要更进一步研究其对临床运用的效果。