容易误诊的上皮样肉瘤临床病理学探讨

张亚 陈露 吕悉尼

[摘要] 目的 探讨上皮样肉瘤的临床病理学特点及诊断要点。方法 选取无锡九院病理科2016年1月—2018年1月诊断的4例上皮样肉瘤进行临床资料、病理形态学及免疫组化观察，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行探讨。结果镜下肿瘤由上皮样细胞或梭形细胞构成，呈结节状排列，浸润性生长;部分病例可见肿瘤侵犯神经、骨组织和横纹肌组织。 免疫组化示肿瘤细胞Vimentin、CK、EMA、CD34呈阳性，INI1阴性表达。 结论 上皮样肉瘤，临床少见，因此缺乏对其认识，从而易与其他肿瘤混淆导致误诊。提高对上皮样肉瘤的认识，对避免误诊、漏诊是至关重要的。

[关键词] 上皮样肉瘤;诊断;鉴别诊断;免疫组化

[中图分类号] R73          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）10（a）-0030-05

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features and diagnostic points of epithelioid sarcoma. Methods Four cases of epithelioid sarcoma diagnosed from January 2016 to January 2018 in Wuxi Nine Hospital， Department of Pathology were selected for clinical data， pathological morphology and immunohistochemical observation. The diagnosis and differential diagnosis were discussed with the literature. Results Microscopic tumors consisted of epithelioid cells or spindle cells， arranged in nodular shape and infiltrating. In some cases， tumors invaded the nerves， bone tissue and striated muscle tissue. Immunohistochemistry showed that the tumor cells were positive for Vimentin， CK， EMA and CD34， and negative for INI1. Conclusion Epithelioid sarcoma is rare in clinical practice， so it lacks understanding and is easily confused with other tumors leading to misdiagnosis. Improving the understanding of epithelioid sarcoma is crucial to avoid misdiagnosis and missed diagnosis.

[Key words] Epithelioid sarcoma; Diagnosis; Differential diagnosis; Immunohistochemistry

上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）是一种少见的、组织起源未定的软组织恶性肿瘤;组织形态复杂多样，而临床主要表现为皮下或深部软组织的单个或多个无痛性硬结，易误诊，且肿瘤容易复发。为避免误诊及漏诊，提高对上皮样肉瘤的认识，回顾性对该院病理性2016年1月—2018年1月诊断的4例上皮样肉瘤进行分析，并复习国内外相关文献，对其临床病理特征、免疫组化及分子病理学特点，诊断与鉴别诊断要点进行探讨。

1  材料与方法

收集无锡市第九人民医院经病理科诊断的4例上皮样肉瘤病例，对临床和病理进行回顾性分析。标本均经4%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4 μm，常规HE染色，光镜观察;免疫组化采用Envision法。所用一抗CD68、CK、Desmin、Melan-A、S-100、SMA、Vimentin、CD34、INI1、EMA、HMB45、FⅧ、Ki-67及EnVision试剂盒均购自基因科技（上海）有限公司。以细胞质或细胞核出现棕黄色颗粒为阳性。计数10个高倍镜视野的阳性细胞数，取平均值。按阳性细胞数占肿瘤细胞的比例分为：<5%为（-），5%～25%为（+），26%～50%（++），>50%为（+++）。

2  结果

临床资料：病例1：患者男性，10岁，患儿家属诉患儿3年余前无明显诱因下发现右肘关节下方3 cm偏尺侧可见一肿块，轻度疼痛，当时肘关节功能正常，至当地医院就诊，拍片提示：未见明显异常。当地医院建议观察锻炼，无特殊处理;2年前，患儿右肘关节下方肿块增大，右腕关节僵硬畸形，至上级医院就诊，行腕关节拍片提示：未见明显异常;行右肘关节下方肿块MR检查考虑血管瘤可能;B超示右前臂肌层异常信号;于当地医院行手术治疗，术后病理诊断增生性肌炎，期间予以康复锻炼，未见明显效果。右肘关节MRI（2017-07-27该院）检查：右肱桡关节脱位，右上尺桡关节脱位，右肘关节僵硬.专科检查：右肘关节下方3 cm处尺侧缘可见明显皮肤挛缩，局部疤痕增生，未见明显红肿渗出，无明显窦道流脓等，未触及明显肿块。术中右肘关节下方3 cm可见一明显肿块3.5 cm×1.5 cm，肿块边界不清，与周围组织粘连明显，正常组织结构已消失，扩大范围切除肿块4.5 cm×2 cm，予以病理检查。

病例2：男性29岁，患者4年前因玻璃瓶砸伤右肘部而致出血疼痛、未予处理自行愈合，后自感右肘内侧出现皮下肿物，后肿物逐渐增大，高于皮肤，期间前往当地医院就诊均未予特殊处理，1年前出现右肘部麻木疼痛感，随后前往该市其他医院就诊，行肿物切除术，术后病检结果回示：右肘部神经鞘瘤，术后伤口愈合良好出院，6月前右肘部手术切口处再次出现肿物，突出皮肤表面，后肿物逐渐增大，表面呈菜花样，局部麻木疼痛不适感，现症状加重，右肘部皮肤感觉麻木，右手活动受限，为求治疗来该院就诊，门诊行MRI示：右尺桡骨中上段软组织内异常信号，右肱骨下段内侧缘皮下异常信号，肌电图检查示：右肘部正中神经损伤不排除。专科检查：右前臂近端内侧2处皮肤疤痕破溃，大小分别约3 cm×3 cm、1 cm×1 cm，溃疡呈火山口样，溃疡中心基底少量土黄色液性分泌物，右前臂近端内侧溃疡底部可触及硬性肿物，推挤无滑动，右上臂远端内侧可扪及肿大的淋巴结。手术（活检）所见：右肘部内侧表皮破溃，溃疡较深，呈灰黑色，侵及肌肉组织，周围炎性水肿明显。

病例3：男性44岁，患者于5年前左上臂出现肿瘤，于当地医院行肿瘤切除，未行病理检查，后出现上臂肿瘤复发，再次予肿瘤切除术，行病理检查示上皮样肉瘤，后患者逐渐于左肩、胸壁等处反复出现肿瘤复发，并累及腋窝淋巴结，行多次手术切除及腋窝淋巴结清扫，并行药物综合治疗，现患者外院行B超复查示肿瘤复发，为进一步治疗来该院就诊。专科检查：左上臂、腋窝、左胸壁见多处手术疤痕，疤痕增生明显，腋窝凹陷，周围无红肿，见静脉怒张，皮温无升高，左肩前内侧及胸壁疤痕处可及稍肿胀，压痛明显，未及可推动包块，质韧。腋窝未及淋巴结，锁骨上未及肿大淋巴结。

例4：男性52岁，患者于入院前9年余，在该院病理检查示右中指鳞癌，在外院化疗，于1年前在该院行截指术，术后伤口愈合不良，近来该院就诊，急诊摄片示：左中指中节骨折;门诊以“右中指恶性肿瘤”收入院。专科检查右手中指残端修整术后改变，已截至近节指骨中段平面，背部桡侧可见局部黑色肿物，约1 cm×1.5 cm，局部活动性差，压痛（+）。

病理检查：肉眼检查：例1：灰白浅黄色组织1块，大小4.5 cm×4 cm×2 cm，表面呈颗粒状外观。例2：（皮肤皮下）灰白色小组织大小1 cm×0.4 cm×0.4 cm;（深筋膜）灰白色小组织1块，直径0.4 cm;（肌肉）灰褐色肌肉样组织1块，直径0.6 cm。例3：附皮组织1块，大小8 cm×7 cm×4 cm，切面呈多灶性结节样，灰白灰黄色，质地偏硬，边界欠清，部分组织成肌腱样。例4：送检部分手指残端大小3 cm×2.5 cm×2 cm，背侧皮肤及皮下组织成灰黑色，大小1.5×1 cm。镜下检查：例1：肿瘤细胞呈疏密结节样排列，密集区细胞呈短梭形或卵圆形上皮样，细胞核空泡状，核仁可见，胞浆透亮或轻度嗜酸性，稀疏区类似纤维瘤病样排列，肿瘤细胞间穿插大量红染的胶原纤维，间质伴灶性淋巴细胞浸润、灶性出血及含铁血黄素沉着，灶性可见肿瘤性坏死（见图1、图2、图3）。例2：上皮样细胞结节状分布为主，胞浆透亮或嗜酸性，部分呈短梭形细胞增生;可见肿瘤局部侵犯横纹肌组织（见图4）。例3：肿瘤呈结节状巢状分布，上皮样细胞异型性明显，胞浆嗜酸性，侵及横纹肌组织及360°包绕侵犯周围神经，部分肿瘤细胞可见怪异核和瘤巨细胞，肿瘤性地图样坏死常见（见图5）。例4：真皮及皮下软组织肿瘤呈巢状或结节状分布，被纤维组织分割，坏死可见，上皮样细胞部分核呈空泡状，部分核小深染，胞浆嗜酸;部分可见指骨骨皮质哈弗氏管侵犯和骨髓侵犯（见图6）。免疫组化结果显示4例均不同程度的表达Vimentin、CK、EMA、CD34（见图7、图8），CD68、Desmin、Melan-A、S-100、SMA、CD31、HMB-45、FⅧ均为阴性，INI1亦呈缺失性表达。

3  讨论

世界卫生组织（WHO）将上皮样肉瘤归入未知来源的肿瘤类别，前些年有人提出该病与滑膜肉瘤相关，属滑膜源性，但近年的研究发现不仅上皮样肉瘤非滑膜源性，而且滑膜肉瘤也并非真正滑膜起源。外伤与该病发生有一定的关系，据报道20%的病例发病前有外伤史。该病是1970年由Enzinger首次描述的一种罕见肿瘤，不到软组织肉瘤的1%，经典型的病变主要发生于年轻人，发病高峰年龄为10～35岁，平均年龄为26岁;男：女=2：1;该组病例平均年龄33岁，均为男性。通常发生于肢体远端，最常见的是手部或手腕;肿瘤位于皮下组织和深部软组织，单结节或多结节，质地硬、实性;位于真皮及皮下时可抬高所在部位皮肤，常形成皮肤溃疡，易误诊为皮肤感染性病变;位于深部者则形成肿块附着于腱鞘、肌腱、筋膜。肿块为1个至数个结节，大小数毫米至十余厘米，边缘不规则，切面呈灰白灰褐色，中央常伴坏死或出血。2002年WHO关于软组织分类标准将上皮样肉瘤分为“远端型”（即经典型）和“近端型”。经典型主要发生于四肢;是一个非常罕见，恶性侵袭性的皮下软组织肉瘤，显示特征性的上皮和间叶组织标记。它生长缓慢，主要发生于年轻人;临床上肿瘤的特征是粗糙的皮肤或皮下结节硬结;最常见的是在手指的弯曲面、手背、脚掌和手臂、腿的伸肌侧;这种肉瘤的特异性是沿着神经、肌腱和筋膜的进展;治疗的选择应该是广泛切除肿瘤，前哨淋巴结活检，甚至有可能局部术后放疗;不幸的是上皮样肉瘤很可能复发，然后常转移至肺和淋巴结。近端型上皮样肉瘤由Guillou在1997年首次描述并提示该型侵袭性强，较早致命;近端型上皮样肉瘤累及中年人，发生在近端和深部部位，主要是骨盆、会阴和生殖道，近年文献有发生在颅底和宫颈、椎管的报道[1-3];还有发生在骨软骨瘤恶变为软骨肉瘤去分化表现的病例的报道[4]。根据位置的不同，常可见到邻近组织和神经的浸润，该组发现2例横纹肌侵犯，1例神经侵犯，1例骨组织侵犯。组织学特点：分为四种形态学变异：①经典型：特征性结节性生长，嗜酸性上皮样和梭形细胞混合性增生，细胞核有轻度异型性，核空泡状并有小核仁。两种类型细胞逐渐移行，细胞间常有明显胶原沉积。肿瘤结节常有中心坏死，形成假性肉芽肿，类似良性渐进性坏死性病变，如风湿结节和环状肉芽肿。深在性和生长于筋膜上的肿物常形成扇贝形或花环状结构，并混杂有坏死区。核分裂象一般少见，常<5/10HPF。②血管瘤样变型：结节内可有明显的出血和囊性变（假血管腔样）而形成的假血管肉瘤结构，可伴有营养不良性钙化和骨形成，伴有钙化或骨化时需与骨外骨肉瘤鉴别。③纤维瘤样亚型：增生细胞主要为梭形细胞，细胞异型性小，细胞外间质含有大量胶原，而结节状排列或坏死不常见，组织学上易误诊为纤维组织细胞瘤等良性肿瘤。④近端型：镜下呈多结节状生长，由大的上皮样癌样细胞构成，细胞有明显异型性;核空泡状，有明显核仁，常见横纹肌样细胞，某些肿瘤甚至以此类细胞为主，单纯从形态上几乎不可能和恶性肾外横纹肌样肿瘤相区别。少数肿瘤组织学上既有典型性ES又有近心型ES的特点，常见肿瘤性坏死，但很少形成典型的经典型ES中的肉芽肿样结构。该组4例组织学表现全部位经典型，ES最常见的生长模式是由大的异型明显的上皮样细胞结节状排列，有时呈弥漫型类似未分化的癌， 有时呈肉芽肿样的结构;病理性核分裂像和坏死区域经常出现;部分细胞胞浆嗜酸，细胞形态类似横纹肌样细胞;有时可见瘤巨细胞;可见散在的破骨细胞样巨细胞可见病例报道[5];近来中山大学三附院有作者报道1例间质广泛粘液变性的上皮样肉瘤[6]，该例发生在会阴区，组织学检查显示肿瘤由大量卵圆形或多形性上皮样细胞组成，细胞核大，核仁明显，间质明显的炎性渗出坏死及粘液变性。由于该病少见并组织形态多样，病理容易误诊，该组4例其中3例在第一次手术后病理均存在误诊，第1例误诊为增生性肌炎，第2例误诊为神经鞘瘤，第3例手术后没有做病理，很有可能临床表现不典型被临床医生误认为是良性结节，第4例误诊为鳞状细胞癌。免疫组化特点：CK（AE1/AE3）、EMA、CD34均（+），CD31、ERG、Desmin、CD68均（-），INI1（又称SMARCB1，hSNF5， BAF47）缺失。国内西京医院有人报道肿瘤可以表达间皮标记， 如 Calretinin， WT-1和血管和淋巴管内皮标记FLI-1，ERG，VEGFR-3，padoplanin和D2-40、M2A，提示上皮样肉瘤具有向间皮和血管淋巴管内皮分化的潜能。有人研究近端型上皮样肉瘤TP53阳性细胞数可>50%，MIB-1的增殖指数高50%～70%。横纹肌样细胞可以是阳性表达结蛋白和神经丝蛋白，但INI-1表达的缺失不是绝对的，在合并破骨样巨细胞的上皮样肉瘤中，上皮样细胞肯定的核表达INI-1[5]。鉴别诊断：由于上皮样肉瘤少见，临床表现不特异，组织学表现多样，因此临床及病理医师很容易误诊。主要的鉴别诊断或者是容易误诊的疾病有①肉芽肿性病变（主要有坏死性感染性肉芽肿、环状肉芽肿、风湿小结、类风湿小结等）鉴别，后者上述病变免疫组化上皮细胞标记均为阴性。②滑膜肉瘤：多位于大关节腔附近，较少累及皮肤及形成溃疡，可见双相分化，上皮样细胞形态较一致，可以形成腺样结构，免疫组化表达CD99和Bcl-2。③横纹肌肉瘤：成于不同分化阶段的横纹肌母细胞，细胞异型性和多形性明显，可见圆形、网球拍状、蜘蛛样横纹肌母细胞，胞质可见纵纹及横纹，瘤细胞表达MyoD1和Desmin，不表达CK和EMA。④恶性横纹肌样瘤：肾外横纹肌样瘤可能是最难排除的， 因为其和上皮样肉瘤有显着重叠的IHC表达。CD34 和β-Catenin蛋白有时可以表达。INI1 表达的缺失最初在肾外横纹肌样瘤， 现在发现在上皮样肉瘤中同样缺失 ，所以对鉴别诊断帮助不大，横纹肌样瘤肿瘤细胞小而圆，核仁明显，常见核旁红染的包涵体样结构，形态类似横纹肌母细胞，但并非真正的横纹肌母细胞，包涵体样物PAS阳性，肿瘤细胞表达CK、EMA、NSE，不表达CD34，发生年龄对二者鉴别诊断有一定的帮助， 因为肾外横纹肌样瘤通常发生在儿童或青壮年， 而近端型 ES 通常发生老年人。⑤上皮样恶性神经鞘瘤常有疼痛，肿瘤与周围界限较清楚，从不侵犯表皮。肿瘤细胞光镜下有明显的核仁，此外可以见到透明细胞成分及PAS阳性的球形包涵体，电镜下显示施万细胞分化的特征瘤细胞表S-100、Vimentin、NSE 和NF，不表达CK。而且上皮样 MPNSTs比经典的神经鞘瘤更易表达 S100 ，恶性神经鞘膜瘤的细胞遗传学异常通常涉及 17q （NF1）， 22q， 9p， 或7p，但有人研究发现大约50% 的上皮样 MPNSTs可能有INI1 表达缺失， 以后可以通过收集病例通过免疫组化的形式近一步证实。⑥上皮样血管内皮瘤/血管肉瘤：多中心性生长、瘤细胞呈上皮样、胞质较丰富，其细胞具有特征性的内皮细胞分化，可见到单个非常幼稚的胞浆内微腔，腔内见红细胞，大部分病例可见迷路样血管腔隙样结构，免疫组化表达CAMTA1，CD31和第Ⅷ因子、FLi-1等血管内皮标记[7]。⑦假肌源性血管内皮瘤：又称为上皮样肉瘤样血管内皮瘤，组织学上无明显血管分化的证据，如血管腔形成、胞质内腔隙形成，一般边界不清，镜下呈片状或短束状浸润性生长，背景为程度不等的炎性细胞反应，中性粒细胞为主，也可见淋巴细胞、浆细胞或嗜酸性粒细胞。免疫组化表达AE1/AE3、ERG、CD31、FLI1 、INI1、FOSB性，肌源性标记MyoDl和Myosin等为阴性[8]。该肿瘤存在t（7;19）（q22;q13），并导致SERPINE1基因和FOSB基因融合。⑧恶性黑色素瘤和软组织透明细胞肉瘤：肿瘤多由梭形细胞、上皮样细胞组成，片状、巢状分布，间质纤维组织分割，其中上皮样细胞胞质多为嗜酸性[9]，与近端型ES形态学相似，但前两者S-100、HMB45及INll均阳性。⑨低分化鳞癌与肉瘤样癌：当ES伴有溃疡形成时，需要与低分化鳞癌和肉瘤样癌鑒别。文献复习近年有作者报道1例肺的典型的上皮样肉瘤误诊为肺的非小细胞肺癌[10]。在ES中，CD34和CK8阳性，而高分子量角蛋白CK5/6和p63常阴性;低分化鳞癌及肉瘤样癌则相反。上皮样肉瘤预后差，外科手术仍是局限性上皮样肉瘤的首选治疗方式，肿瘤位置深浅和复发间隔是影响总生存率和无局部复发生存率的独立预后因子[11]。

综上所述，上皮样肉瘤比较少见，临床表现不典型，组织学表现多样，临床及病理应提高对它的认识，避免误诊、漏诊及延误治疗。

[参考文献]

[1]  Zejun D， Kun Y， Dehong L， et al. Proximal-Type