RAS野生型转移性结直肠癌化疗联合贝伐单抗快速进展后二线联合西妥昔单抗对比贝伐单抗疗效临床研究

高炜 黄莎 杨建伟 林锦源 吴光峰 黄凤

[摘要] 目的 探討RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）化疗联合贝伐单抗（BEV）快速进展后二线化疗联合西妥昔单抗（C225）对比BEV疗效与不良反应。 方法 方便收集2016年1月—2017年12月一线治疗两药化疗方案（mFOLFOX6或FOLFIRI）联合BEV治疗后6个月内进展的RAS野生型mCRC患者36例。随机分为两组，分别为化疗联合C225组和联合BEV组，比较两组客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和不良反应发生情况。 结果 化疗联合C225单抗组18例，获 PR5例（27.8%），SD 10例 （ 55.6% ） ，PD 3例（16.6%），ORR27.8%。化疗联合BEV组获 PR 2例（11.1%），SD 12例 （66.7% ），PD 4例（22.2%），ORR 11.1%。二线联合C225组ORR高于联合BEV组，差异无统计学意义（P>0.05）。两组DCR 分别为83.3%和77.8%，差异无统计学意义（P>0.05）。两组mPFS分别为5.6个月（95%CI，3.9～7.3个月）和4.2个月（95%CI，2.8～5.6个月），χ2=6.347，（HR=0.447， 95%CI，0.216～0.923），P=0.012，即化疗联合C225组作为二线方案，较化疗联合BEV组，mPFS延长1.4个月，差异有统计学意义（P<0.05），疾病进展风险降低55.3%，耐受性良好。结论 RAS野生型转移性结直肠癌患者一线化疗联合BEV快速进展（PFS <6个月），提示此类患者可能是潜在的抗血管治疗耐受的群体，二线化疗联合C225，疗效优于BEV跨线治疗，给病人带来更高的客观疗效和更多生存获益，不良反应耐受性好，是有效的治疗策略。

[关键词] 转移性结直肠癌;  化学治疗; 贝伐单抗; 西妥昔单抗

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）10（a）-0001-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and side effects of RAS wild-type metastatic colorectal cancer （mCRC） chemotherapy combined with bevacizumab （BEV） with second-line chemotherapy combined with cetuximab （C225）. Methods Convenient select from January 2016 to December 2017， 36 patients with RAS wild-type mCRC who progressed within 6 months after first-line treatment with two-drug chemotherapy （mFOLFOX6 or FOLFIRI） plus BEV were enrolled. They were randomly divided into two groups： chemotherapy combined with C225 group and combined BEV group. The objective response rate （ORR）， progression-free survival （PFS） and adverse reactions were compared between the two groups. Results Eighteen patients with chemotherapy combined with C225 monoclonal antibody received PR in 5 cases（27.8%）， SD in 10 cases（55.6%）， PD in 3 cases（16.6%）， and ORR 27.8%. Chemotherapy combined with BEV group received 2 cases of PR （11.1%）， 12 cases of SD （66.7%）， 4 cases of PD （22.2%）， and ORR 11.1%. The ORR of the second-line combined C225 group was higher than that of the combined BEV group， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The DCR of the two groups was 83.3% and 77.8%， respectively， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The mPFS of the two groups were 5.6 months （95% CI， 3.9-7.3 months） and 4.2 months （95% CI， 2.8-5.6 months）， χ2=6.347，（HR=0.447， 95% CI， 0.216-0.923）， P=0.012. That is， chemotherapy combined with C225 group as a second-line program， compared with chemotherapy combined with BEV group， mPFS prolonged for 1.4 months， the difference was statistically significant（P<0.05）， the risk of disease progression was reduced by 55.3%， and the tolerance was good. Conclusion First-line chemotherapy combined with BEV in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer （PFS less than 6 months） suggests that these patients may be potential anti-vascular therapy-tolerant groups. Second-line chemotherapy combined with C225 is superior to BEV cross-line treatment， to bring higher objective efficacy and more survival benefits to patients， tolerance to toxicity and side effects is an effective treatment strategy.

[Key words] Metastatic colorectal cancer; Chemotherapy; Bevacizumab; Cetuximab

转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是常见的恶性肿瘤，我国年发病率28.20/10万，与全球平均发病水平相当;年死亡数约18.7万，占全球mCRC死亡人数 50%，发病率和年死亡人数均居我国恶性肿瘤前5位[1-2]。且发病率逐年升高，防治任务艰巨。但是mCRC患者个体差异大、疾病进展快，临床实践中，需要根据肿瘤部位、RAS基因状态、前期治疗应答等多种因素，做出治疗决策。例如， RAS野生型mCRC患者，一线治疗选择两药化疗方案联合贝伐单抗（Bevacizumab，BEV），病情进展后，常采用美国国立综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南推荐BEV“跨线”治疗策略，即更换二线化疗方案，BEV继续使用。但对于一线治疗快速进展的患者，无进展生存时间（Progress Free Survival，PFS）小于6个月，显然从BEV一线治疗中获益有限，二线化疗联合西妥昔单抗（Cetuximab， IMC-C225，C225）应该是更好的选择。此类患者的数量相对少，尚无随机对照研究来证实二线化疗联合C225对比BEV疗效。为此，该院将2016年1月—2017年12月期间收治36例此类患者，随机分成两组進行对照研究，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便收集该院一线用标准两药化疗方案（mFOLFOX6或FOLFIRI）联合BEV治疗后6个月内进展的RAS野生型mCRC患者36例。

入选标准：经病理学或细胞学证实为结直肠腺癌，RAS野生型（KRAS / NRAS，外显子2～4），ECOG评分≤2分;肝 肾、骨髓、凝血功能无明显异常;排除消化道梗阻、出血，脑转移。预期生存期≥3个月。有至少一处可测量的靶病灶，一线接受BEV治疗至少 3 个周期。所有患者均自愿签署化疗和靶向治疗知情同意书。

36例患者中，男性27例，女性11例; 年龄 35～72岁，中 位 年 龄 54 岁。结 肠 癌 25例 （ 69.4%），直肠癌11例（30.6%）;高分化腺癌 7例（19.4%），中分化腺癌 6 例（16.7%），低分化腺癌 3例（8.3%）;BEV联合FOLFOX 方案23例（63.9%），BEV联合 FOLFIRI方案13例（36.1%）。联合治疗中化疗的中位周期数为7个（3～12个）。BEV治疗中位周期数为8个（3～12个）。全组36例，按照随机数字表法分为两组，化疗联合C225组和化疗联合BEV组各18例。两组患者基线特征差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2  治疗方案

化疗以mFOLFOX6和FOLFIRI方案互为一二线。 mFOLFOX6方案，奥沙利铂（乐沙定，药品批号：14D02）85 mg/m2，静脉滴注，第1天;5-FU （H12020959） 400 mg/m2 静脉推注，第1天，然后2 400 mg/m2，Civ For 48 h，CF（H20093344） 400 mg/m2，静脉滴注，第1天， 14 d为1个周期，或FOLFIRI方案，伊利替康（开普拓，H20120529）180 mg/m2，静脉滴注，第1天;5-FU 400 mg/m2静脉推注，第1天，然后2 400 mg/m2，Civ For 48 h，CF 400 mg/m2，静脉滴注，第1天， 14 d为1个周期，BEV（贝伐珠单抗，S20120066） 5 mg/kg，静滴90 min，每2周1次。C225（西妥昔单抗，S20130004）首次用药剂量为400 mg/m2，静脉滴注时间< 2 h，之后250 mg/m2，静脉滴注< 1 h。

1.3  疗效及不良反应评价标准

疗效按实体肿瘤疗效评价标准 RECIST 1.1 版分为： 完全缓解（CR）：所有病 灶消失; 部分缓解（PR）：治疗开始后记录到的最小靶病灶长径总和缩小≤30%;病情进展（PD）：基线病灶长径总和增加≥20% 或出现新病灶; 病情稳定 （SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。每3个周期根据CT或MRI检查评价疗效。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100.0%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100.0%，PFS定义为从治疗开始第一次出现疾病进展或者任何原因造成死亡的时间。不良反应按美国癌症研究所常见毒性判定标准（ NCI-CTC） 4. 0版进行评价。

1.4  统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计，基线情况、ORR、不良反应发生情况使用[n（%）]加以描述，Fisher精确检验法。Kaplan-Meier方法计算PFS，并行Log-rank检验，计算出中位数和95%可信区间（CI），P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床疗效

2.1.1  近期疗效  化疗联合C225单抗组18例，获 PR 5例（27.8%），SD 10例 （55.6%） ，PD 3例（16.6%），ORR27.8%。化疗联合BEV组获 PR 2例（11.1%），SD 12例 （66.7%），PD4例（22.2%），ORR 11.1%。二线联合C225组ORR高于联合BEV组，差异无统计学意义（P >0.05）。两组DCR 分别为83.3%和77.8%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.1.2  远期疗效  化疗联合C225组和化疗联合BEV组mPFS分别为5.6个月（95%CI，3.9～7.3个月）和4.2个月（95%CI，2.8～5.6个月），χ2=6.347，（HR=0.447， 95%CI，0.216～0.923），P=0.012tt 即化疗联合C225组作为二线方案，较化疗联合BEV组，mPFS延长1.4个月，差异有统计学意义（P<0.05），疾病进展的风险降低55.3%。患者有明显PFS获益。见图1。

2.2  不良反应

全组患者主要的3、4级不良反应包括恶心7例（19.4%）例，白细胞减少3（8.33%）例，呕吐2例（5.6%） 例，神经毒性2例（5.6%）。C225相关性皮疹1例（2.8%），BEV相关性高血压1例（2.8%），奥沙利铂引起的过敏反应4例（11.1% ），化疗联合C225组3、4级不良反应发生率为43.5%，化疗联合BEV组为50.0%，差异无统计学意义，经过对症处理，均可以缓解，两组患者耐受性好，没有因为严重不良反应中断治疗，未发生治疗相关性死亡。见表3。

3  讨论

转移性结直肠癌（mCRC）是高度恶性消化道肿瘤，化疗和靶向治疗是主要治疗手段。FOLFOX和FOLFIRI是常用的两药化疗方案，V308等研究显示：这两个方案一线疗效相当，中位 PFS（mPFS）为7.0～8.5个月，ORR为40%～56%，中位生存期（mOS）为21.5个月，且两方案可互为一二线[3]。上述化疗方案联合BEV，一线治疗的mPFS提高到9.1～10.8个月，ORR增加至58%～66%，mOS可达30个月。临床获益显著[4-5]，所以，RAS野生型mCRC一线接受化疗联合BEV，是有效的治疗策略。

一线化疗联合BEV进展后，FOLFOX和FOLFIRI化疗方案可以交叉，互为二线;靶向药物选择常有两种：跨线使用BEV，或更换为C225。该如何选择呢？ UNICANCER PRODIGE18研究报道，一线化疗联合BEV进展后，二线化疗联合BEV（跨线）与联合C225比较，mPFS 分别为7.3个月和5.7个月（P=0.07），OS为19.3个月和11.4个月（P=0.07），ORR24.8%和34.6%（P>0.05），说明继续使用BEV比换用C225有延长PFS和OS的趋势[6]。与前期SPIRITT研究报道的，BEV跨线治疗可以进一步延长生存的结论一致[7]。这与BEV独特作用机制有关，它是一种人源化抗VEGF-A的IgG1抗体，与VEGF-A结合，阻断其与血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）结合，从而抑制内皮细胞增殖和新血管形成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[8]。也就是说，理论上，BEV作用于遗传学稳定的血管内皮，改变肿瘤生长的微环境，而不直接作用于肿瘤本身，不易产生耐药，可以跨线持续抗血管作用。在临床实践中，跨線使用BEV，与改用抗表皮生长因子 （epidermal growth factor receptor， EGFR，如C225或帕尼单抗）单抗的比较研究，主要有UNICANCER PRODIGE18和SPIRITT研究，均显示跨线使用BEV，有改善PFS和OS的趋势（P>0.05），但差异无统计学意义，说明BEV跨线策略有其不足：①PRODIGE18研究中，35.6%（47/132）患者一线治疗中对BEV治疗应答好（PFS>9个月），在二线治疗中，这种优势没有转化为统计学差异。SPIRITT研究有13.3%（24/180）患者因为化疗毒性，根据该研究的设定，转入二线治疗，实际上这部分患者BEV并未进展，在该文献中的PFS Forest Plots分析中，主要是这部分患者从BEV跨线治疗中获益;余下86.7%（156/180）患者选择帕尼单抗更有利（P>0.05）。②两个研究中，二线抗EGFR组ORR均明显高于BEV跨线组（P<0.05）。这可能与BEV不直接杀灭肿瘤细胞。只能通过抗血管效应来间接抑制肿瘤有关。而肿瘤血管生成过程复杂，与多种促血管生成因子表达增加有关，如血管生成素-2（angiopoietin-2）、 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，BEV仅阻断VEGF-A/VEGFR2通路，无法完全抑制血管生成信号通路，且不能有效抑制旁路信号传导。同理，仅依赖某一种因子的变化，来预测BEV疗效，存在不确定性[9-10]。对患者无差别的提出“BEV跨线策略”，主要是基于目前没有预测BEV疗效的生物标记物、同时mCRC有效药物少，从而“（有）效不更方”的考虑。近年，随着新的靶向药物不断进入临床、医保政策的调整，在二线治疗决策时，需要根据BEV一线治疗的应答和不良反应进行分层分析，只有从一线BEV治疗明显获益的患者，且可以耐受的患者，才有可能在跨线治疗中继续获益。对于部分患者：一线BEV联合化疗PFS小于6个月，疗效甚至不及一线化疗方案（mPFS为7.0～8.5个月），显然从BEV一线治疗中获益不确定，可能仅阻断VEGFA/VEGFR2通路，抗血管效应不明显;或出现旁路信号代偿情况，此类患者是潜在的抗血管治疗耐受的群体。同时有学者提出，一线治疗时曾使用过BEV且二线治疗时继续使用BEV治疗，患者的临床获益衰减[11]，据此推算，此类抗血管治疗耐受的患者群体，跨线使用BEV时，mPFS会进一步缩短。二线选择化疗联合C225更为妥当，C225是作用于表皮生长因子（epidermal growth factor receptor， EGFR）的单克隆抗体，可以抑制下游的信号通路，对肿瘤细胞扩增进行抑制，加速肿瘤细胞的凋亡[12]。C225联合 FOLFOX/FOLFIRI治疗晚期结肠癌可以提高治疗效果，但不会明显增加不良反应的发生率[13]。该研究结果显示，二线使用C225较BEV跨线，显著改善主要终点PFS（mPFS为5.6个月对4.2个月，P=0.012）。与CAPRI-GOIM[14]试验中，二线化疗联合C225中位PFS为6.4个月接近。且疾病进展的风险降低55.3%。ORR有增加趋势（ORR27.8%对11.1%，P>0.05），与PRODIGE18和SPIRITT研究一致，差异无统计学意义（P>0.05），可能与例数较少有关。总之对于抗血管治疗耐受的患者群体，二线选择化疗联合C225，获得更长PFS和明显提高ORR。

由于C225不良反应以相关性皮疹为主，与前期化疗和BEV没有重叠，治疗方案耐受性良好，初步证实我们的推断。

该研究中，化疗联合C225组3、4级不良反应发生率为43.5%，化疗联合BEV组为50.0%，而UNICANCER PRODIGE18研究报道，分别为85.1%和80%;SPIRITT研究中，分别为85%（化疗联合帕尼单抗）和71%，存在明显差异，主要是该研究入组为快速进展的患者，一线和二线PFS较短，所以治疗周期数，均较其他研究明显缩短。C225相关性皮疹13.9%，多为1～2级，耐受性好，与PRODIGE18研究19.4%相近。BEV相关性高血压16.7%，与其他两个研究相似，所以考虑二线治疗的3、4级毒副反应主要与化疗相关。C225不良反应以相关性皮疹为主，与前期化疗和BEV没有重叠，治疗方案耐受性良好。没有因为严重不良反应中断治疗，未发生治疗相关性死亡。

综上所述，该研究认为RAS野生型转移性结直肠癌一线化疗联合BEV快速进展（PFS小于6个月），提示此类患者可能是潜在的抗血管治疗耐受的群体，二线治疗选择化疗联合C225，疗效优于BEV跨线治疗，给患者带来更高的客观疗效和更多生存获益，不良反应可控，值得推广应用。当然，该研究例数较少，难以排除偏倚可能，另外，此类患者的一、二线治疗的PFS均较短，提示肿瘤进展快，预后差，可以进一步检测BRAF等基因状态、探索抗血管生成药物的耐药机制等，为患者选择更优的治疗方案，实现肿瘤的个体化精准治疗，更大的生存获益。

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（收稿日期：2019-07-01）