国际抗癌联盟-美国癌症联合委员会第七版与第八版肺癌分期系统对肺神经内分泌肿瘤预后价值的验证

崔鹤滕，冀寿健，徐倩，黄玉庭，徐建明

解放军总医院第五医学中心（南院区）肿瘤中心消化肿瘤科，北京 100071

2015年世界卫生组织（WHO）发布的第四版肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤的分类[1]提出肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumor，pNET）这一新的概念，将小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、肺大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）、肺类癌（pulmonary carcinoid，PC）以及特发性弥漫性神经内分泌细胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH）统一归为 pNET。pNET占所有肺肿瘤的25%[2]，最常见的为SCLC，约占所有原发性肺肿瘤的20%，LCNEC占3%，典型类癌（typical carcinoid，TC）占2%，非典型类癌（atypical carcinoid，AC）占0.2%。pNET在临床特征、生物学行为、治疗方式等许多方面有独特之处。目前PC与LCNEC的临床分期采用肺癌TNM分期。2017年1月开始实施的国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）-美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版肺癌 TNM 分期[3]，是根据对68 000例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及6000余例SCLC患者分析后形成的。因此，本研究对美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果”（surveillance，epidemiology and end results，SEER）数据库中2004—2014年的pNET病例进行回顾性分析，分析该分期对LCNEC与PC的预后价值及与第七版的优势，验证该分期系统在pNET患者中的预后价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过SEER Stat软件，搜集SEER数据库中WHO国际肿瘤学疾病编码（international classification of disease for oncology，ICD）-10编码为LCNEC与PC的患者的资料，包括常规信息（性别、年龄、种族等）、原发肿瘤特征（大小、位置、分级等）、淋巴结转移范围、远处转移信息、治疗方法（手术方式、是否放化疗等）以及生存时间等。

1.2 患者选择

纳入标准：①确诊时间为2004—2014年；②经病理检查明确诊断为LCNEC与PC；③肿瘤部位：肺和主支气管；④不合并其他肿瘤。排除标准：①肿瘤TNM分期信息不明确；②随访信息不完整。根据纳入、排除标准，共纳入3320例患者，并采用UICC-AJCC第七版和第八版分期系统分别对患者进行再分期。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验；采用Cox比例风险模型进行多因素分析；采用赤池信息标准（Akaike's information criterion，AIC）评价偏倚，AIC=-2×最大似然函数值+2×模型中的参数个数，AIC越小的模型预后价值越大[4]。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3320例pNET 患者的临床特征

3320例pNET患者中，男性1352例，女性1968例；患者以白种人为主，占87.0%；发病年龄以60～74岁居多，占44.0%；平均发病年龄（61.2±13.0）岁，中位发病年龄65.0岁；肿瘤多见于肺上叶，占40.2%；右肺肿瘤较左肺肿瘤多见；病理类型以PC为主，占64.5%。在SEER数据库中，无法获知更详细的放化疗信息，只能了解是否进行过放化疗，所以在统计过程中以是/否描述。Ⅳ期患者共843例，占25.4%。此外，在UICC-AJCC第八版肺癌分期中，根据转移器官和转移灶的数量将M1期具体分为M1a、M1b、M1c期，但在SEER数据库中相关转移信息无法获得，故本研究将 M1a、M1b、M1c期统一归为M1期，因此Ⅳ期患者不能进一步分为ⅣA、ⅣB期。

2.2 pNET患者预后影响因素的单因素分析

单因素分析显示，不同性别、年龄、种族、发病位置、病理类型、偏侧、TNM分期及是否行手术、放疗、化疗pNET患者的3年生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

2.3 pNET患者预后影响因素的多因素分析

将性别（男=1，女=2）、年龄（＜60岁=1，60～74岁=2，≥75岁=3）、种族（白种人=1，黑种人=2，其他=3）、病理类型（LCNEC=1，PC=2）、偏侧（左侧=1，右侧=2，其他=3）、手术（是=1，否/不详=2）、放疗（是=1，否/不详=2）、化疗（是=1，否/不详=2）、TNM分期（连续性变量）作为自变量进行Cox多因素分析。结果显示，在UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系统中，性别、年龄、病理类型、手术、放疗、化疗及TNM分期均为影响pNET患者预后的独立因素（P＜0.05）。（表2）

2.4 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM分期系统中不同患者生存情况的比较

UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系统中不同T分期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。相邻亚组两两比较结果显示，UICC-AJCC第七版肺癌TNM分期系统中T2b和T3期患者的生存情况比较，差异无统计学意义（P=0.958），其余相邻亚组生存情况两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；在UICC-AJCC第八版分期系统中，T2b和T3期患者的生存情况比较，差异无统计学意义（P=0.090），其余相邻亚组生存情况两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（图1）

UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系统中N分期一致。生存分析显示，不同N分期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；相邻亚组生存情况两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（图2）

按UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系统分别对LCNEC患者进行分期，在第七版分期系统下，相邻亚组两两比较分析显示，ⅠA与ⅠB期（P=0.485）、ⅡA与ⅡB期（P=0.907）、ⅡB与ⅢA期（P=0.373）患者的生存情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ⅠB与ⅡA期、ⅢA与ⅢB期、ⅢB与Ⅳ期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在第八版分期系统下，ⅠA1与ⅠA2期（P=0.717）、ⅠA3与ⅠB期（P=0.084）、ⅠB与ⅡA期（P=0.853）、ⅡB与ⅢA期（P=0.512）、ⅢB与ⅢC期（P=0.344）患者的生存情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ⅠA2与ⅠA3期、ⅡA与ⅡB期、ⅢA与ⅢB期、ⅢC与Ⅳ期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（图3）

表1 pNET患者预后影响因素的单因素分析（n=3320）

图1 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系统中不同T 分期患者的生存曲线

表2 pNET患者预后影响因素的多因素分析（n=3320）

图2 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系统中不同N 分期患者的生存曲线

图3 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系统中不同TNM分期LCNEC 患者的生存曲线

按UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系统对PC患者进行分期，在第七版分期系统下，相邻亚组两两分析显示，ⅠB与ⅡA期（P=0.225）、ⅡA与ⅡB期（P=0.081）、ⅡB与ⅢA期（P=0.263）、ⅢB与Ⅳ期（P=0.952）患者的生存情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ⅠA与ⅠB期、ⅢA与ⅢB期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在第八版分期系统下，ⅠA1与ⅠA2期（P=0.246）、ⅠA2与ⅠA3期（P=0.403）、ⅠA3与ⅠB期（P=0.606）、ⅠB与ⅡA期（P=0.111）、ⅡA与ⅡB期（P=0.123）患者的生存情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ⅡB与ⅢA期、ⅢA与ⅢB期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。由于ⅢC期患者仅有2例，故ⅢB与ⅢC期、ⅢC与Ⅳ期患者未进行生存比较。（图4）

按UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系统对本研究所有患者进行分期，各分期系统中不同分期患者的总生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。按UICC-AJCC第七版肺癌分期系统标准进行分期，相邻亚组两两比较分析显示，ⅡA与ⅡB期患者的生存情况比较，差异无统计学意义（P=0.996）；ⅠA与ⅠB期、ⅠB与ⅡA期、ⅡB与ⅢA期、ⅢA与ⅢB期、ⅢB与Ⅳ期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。按UICC-AJCC第八版肺癌分期系统标准进行分期，相邻亚组两两比较分析显示，ⅠA1与ⅠA2期（P=0.220）、ⅠA3与ⅠB期（P=0.707）、ⅠB与ⅡA期（P=0.342）、ⅡA与ⅡB期（P=0.376）、ⅢB与ⅢC期（P=0.545）、ⅢC与Ⅳ期（P=0.129）患者的生存情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ⅠA2与ⅠA3期、ⅡB与ⅢA期、ⅢA与ⅢB期患者的生存情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（图5）

图4 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系统中不同TNM分期PC 患者的生存曲线

图5 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系统中不同TNM分期pNET 患者的生存曲线

2.5 AIC值的比较

完整TNM分期系统的AIC值比较结果显示，第八版UICC-AJCC肺癌分期系统的AIC值（11 382.199）小于第七版肺癌分期系统（11 387.104）。比较无亚组分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）的TNM分期AIC值结果显示，第八版UICC-AJCC肺癌分期系统的AIC值（11 390.708）亦小于第七版肺癌分期系统（11 393.057）。

3 讨论

神经内分泌肿瘤是起源于人体神经内分泌器官或细胞的一系列肿瘤，可以发生在人体任何部位，最常见于消化系统和呼吸系统。pNET占所有神经内分泌肿瘤的20%～25%[5]。随着对pNET认知的增加、影像学技术的进步及对吸烟者的肺癌早期筛查，检出率呈线性增长，文献报道发病率为（1.35～1.57）/10万[6-7]，中位发病年龄64岁，与本研究统计结果基本一致。世界卫生组织发布的第四版肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤的分类中，pNET作为上皮性肿瘤与鳞状细胞癌、腺癌并列，而在1981版与2004版分类中并无这一概念。从低级别肿瘤（TC）到中等级别（AC）和高级别肿瘤（SCLC、LCNEC），这类肿瘤在组织学及病理学上明显区别于鳞状细胞癌与腺癌，每个类型在临床特征、生物学行为和治疗方式等都有独特之处。因此，合理分期有助于治疗的选择、预后的判断。

UICC-AJCC第八版肺癌分期系统根据肿瘤大小细化了T分期，强调了肿瘤大小是肺癌患者预后的重要因素。随着肿瘤大小的增加，总生存率下降，本研究也可得出相同结论。UICC-AJCC第七版T分期中T2b和T3期患者的生存情况比较，差异无统计学意义。研究发现，当肿瘤≤5 cm时，大小每增加1 cm，5年生存率存在明显差异；对于＞5 cm的肿瘤，生存差异不大[8]。在此研究基础上，UICCAJCC第八版将原第七版中的T2b期归为T3期。本研究中发现，更改后的T2b和T3期生存情况比较，虽然差异无统计学意义，但从图中看出二者生存曲线可以明显分开，考虑和样本量有关。第七版N分期可以很好地反映患者分期与预后的关系，故第八版继续使用第七版N分期。由于寡转移概念的引入，第八版分期根据转移器官和转移灶的数量将M1期具体分为 M1a、M1b、M1c期，Ⅳ期患者进一步分为ⅣA、ⅣB期。最近发表的一篇对SEER数据库数据中NSCLC的分析结果显示，单个远处器官出现单一转移的患者预后优于多个器官多转移的患者。新的M1b期可能是为了区别出能够进行转移灶切除或其他局部治疗的患者，研究结果同时表明，对转移病灶积极处理者的预后明显优于仅全身化疗的患者[9]。但这些研究只是针对NSCLC患者，对于神经内分泌肿瘤等其他病理类型患者是否适用，还有待验证。

在LCNEC患者的生存分析中，由于纳入的样本仅有1000余例，进行亚组分析时，部分分期患者病例数较少，这可能是两两比较无差异的原因。PC肺癌同样采用TNM分期，但由于PC的恶性程度相对较低，预后较好，这可能是PC患者生存分析中，部分分期两两比较无差异的原因之一。早期PC患者5年生存率约90%[10]，Ⅰ期患者占TC的80%～90%，占AC的50%左右，且仅有2%的TC患者存在远处转移[6]。另外，多个研究发现，pNET患者更倾向于发生远处转移而非肺门和纵隔淋巴结转移[11-12]。详细的TNM分期对于判断PC尤其是早期患者的预后作用可能不大，N和M分期在pNET患者中的作用可能需要进一步讨论。因此，有研究者指出，应该重视UICC-AJCC第八版肺癌TNM分期标准在不同病理类型肿瘤中的适用性问题[13]。

虽然目前多采用TNM分期作为pNET患者治疗选择及预后判断的标准，但美国一项纳入233例患者的单中心研究结果表明，组织分级比临床分期能更好地反映患者预后[14]，此研究只包含了56例pNET患者，存在一定局限性。另一项纳入399例pNET患者的研究根据核分裂象、Ki-67等将肿瘤分为G1、G2、G3级后分别进行生存统计，结果显示，不同分级患者的生存情况比较，差异有统计学意义[15]。最新发表的一项包括510例pNET患者的回顾性分析发现，T分期和组织分级是pNET患者预后的主要因素，基于此结论，该研究以T分期和组织分级为标准对pNET患者进行重分组：ⅠA（pT1～2G1）、ⅠB（pT3G1、pT1G2）、ⅡA（pT4G1、pT2～3G2、pT1G3）、ⅡB（pT4G2、pT2～3G3）、Ⅲ（pT4G3）期患者对应的5年生存率分别为97.9%、81.0%、69.1%、51.8%和0%。结果认为该分期系统比第七版肺癌TNM分期系统能更好地反映患者预后[16]。众多研究强调了肿瘤分级在评估生物学行为及预测预后方面的价值，这可能为预测pNET患者预后提供了一种较好的方式。随着肿瘤分子生物学的发展，目前程序性死亡受体-1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达、驱动基因状态等在肺癌预后方面的研究已取得较为肯定的结果，未来肿瘤分期标准需要考虑和纳入的因素可能会更加多样。但要制定适合pNET的分期系统还需要大量的临床病例及长期的生存随访，目前UICC-AJCC肺癌分期系统仍是pNET分期的标准。

尽管本研究的样本量较大，但仍存在一些不足之处：文章所研究的pNET患者中PC占64.5%，LCNEC相对较少，缺乏一定代表性；SEER数据库病例中以白种人为主，是否在所有人种中存在共性，需要进一步研究；各个期别的例数分布不均，部分期别的样本量较小，这可能是两两比较差异无统计学意义的原因之一；依据现有SEER数据库中的信息，无法将Ⅳ期患者进一步分为ⅣA、ⅣB期，只能视为一个整体纳入分析研究。

综上所述，本研究认为UICC-AJCC第八版肺癌分期系统能够较好地反映pNET患者预后，在判断pNET患者预后方面优于第七版。但第八版肺癌TNM分期用于pNET分期时，相邻亚组生存曲线仍有一定的交叉，所以，TNM分期未来还需要进一步完善。