抗环瓜氨酸肽抗体与超声检出的类风湿性关节炎骨侵蚀的相关性研究

李文雪 刘 芳 朱家安* 刘 芳 陈 征 李殿城

(1.北京大学人民医院超声医学科，北京 100044;2.瑞安市人民医院超声科，浙江温州 325200)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性免疫介导的、可引起关节软骨和骨损伤的炎性关节疾病[1]。进行性的骨侵蚀是RA结构损伤的突出表现，与患者的预后和远期生活质量密切相关。抗环瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide, ACCP)抗体对RA诊断的灵敏度及特异度较高，已广泛应用于临床，并被纳入2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟发布的针对早期 RA 的新分类标准中[2]。研究[3]表明，ACCP抗体阳性与X线片检出的骨侵蚀相关。近年来，高频超声在检测关节损伤方面比X线片更灵敏[4]，因此，本研究主要探讨RA患者ACCP抗体与超声检出的骨侵蚀的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年2月至2019年2月在北京大学人民医院就诊的RA患者为研究对象，分为ACCP抗体阳性组及阴性组。患者符合1987年RA分类标准，年龄>18 岁。患有其他风湿免疫性疾病、近期外伤史、近期手术史的患者、近5年内患有恶性肿瘤的患者被排除在外。本研究方案获得北京大学人民医院伦理委员会批准(批准文号：2015PHB206-01)，患者均签署知情同意书。

1.2 临床及实验室检查

记录RA患者的年龄、性别、病程、临床症状及体征等。记录RA患者的实验室检查，包括红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、ACCP抗体、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)等实验室指标。根据关节肿胀数、关节压痛数、ESR及患者总体健康状况模拟评分计算28关节疾病活动度评分(disease activity score assessing 28 joints, DAS28)[5]。

1.3 超声检查

采用Supersonic Imagine Aixplorer彩色多普勒超声诊断系统，选用SL10-2线阵探头，探头频率为10MHz。对RA患者的双侧腕关节、第1～5掌指关节、第2～3近节指间关节进行超声检查，检查方法根据中国医师协会超声医师分会提出的中国肌骨超声指南[6]，主要观察指标为关节骨侵蚀、滑膜增厚及能量多普勒(power Doppler, PD)血流信号情况等，骨侵蚀、滑膜增厚及PD血流信号评分均采用0～3评分，并计算每位患者各关节的骨侵蚀、滑膜增厚及PD 信号的总评分。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的基本资料

本研究中RA患者 101 例，其中女性 81 例，ACCP 抗体阳性患者75例，RF阳性患者 76 例。ACCP 抗体阳性组与阴性组的年龄、性别、ESR、CRP、DAS28 评分差异均无统计学意义(P>0.05)，病程在两组间差异有统计学意义(P=0.012)，详见表1。

表1 研究对象的基本资料Tab.1 Patient characteristics

表1 研究对象的基本资料Tab.1 Patient characteristics

ItemTotal (n=101)ACCP-positive(n=75)ACCP-negative(n=26)tPAge/a58.81±12.8457.93±13.5961.35±10.171.1700.245Female/n(%)81 (80.2)59 (78.7)22 (84.6)0.430b0.582Disease duration/a7.50±6.418.27±6.845.27±4.34-2.5840.012ESR/(mm·h-1)45.91±32.3147.01±32.8442.73±31.14-0.5810.563CRP/(mg·dL-1)a15.34 (3.38, 39.42)15.34 (2.76, 36.64)17.16 (4.44, 58.07)867.50c0.404DAS285.44±1.845.43±1.905.44±1.720.0240.981 a: median (IQR); b:χ2; c: Mann-Whitney U value;ACCP: anti-cyclic citrullinated peptide; ESR: erythrocyte sedimentation rate; CRP: C-reactive protein; DAS28: disease activity score assessing 28 joints.

2.2 ACCP 抗体与超声表现的关系

ACCP 抗体阳性组与阴性组的滑膜增厚及 PD 血流总评分差异无统计学意义(P>0.05)，而骨侵蚀总评分在两组间差异有统计学意义(P=0.009)，详见表2、图1。

表2 ACCP 抗体阳性组与阴性组的超声表现Tab.2 Ultrasonographic characteristics in ACCP-positive and ACCP-negative RA patients

表2 ACCP 抗体阳性组与阴性组的超声表现Tab.2 Ultrasonographic characteristics in ACCP-positive and ACCP-negative RA patients

Ultrasonographic characteristicsACCP-positive (n=75)ACCP-negative (n=26)tPSynovial hyperplasia10.73±8.8711.27±10.920.2500.803PD signal3.00 (0.00, 7.00)2.00 (1.00, 4.25)946.500a0.823Bone erosion2.00 (0.00, 10.00)0.00 (0.00, 1.50)659.500a0.009 a: Mann-Whitney U value;ACCP: anti-cyclic citrullinated peptide;RA:rheumatoid arthritis; PD: power Doppler.

图1 ACCP 抗体阳性患者(A 和 B)和阴性患者(C 和 D)的超声表现Fig.1 Ultrasonographic features in ACCP-positive (A and B) and ACCP-negative RA patients (C and D)

2.3 按病程分层分析ACCP 抗体与骨侵蚀的关系

将RA患者按病程≤3年及>3年进行分层分析。结果显示：在病程≤3年的患者中，ACCP抗体阳性组与阴性组之间的骨侵蚀总评分差异无统计学意义(P>0.05)，而在病程>3年的患者中，ACCP 抗体阳性组与阴性组之间的骨侵蚀总评分差异有统计学意义(P=0.010)，详见表3。

表3 按病程分层分析ACCP 抗体与骨侵蚀的关系Tab.3 Relationship between ACCP antibody and bone erosion according to disease duration M(P25，P75)

3 讨论

如果治疗不及时，RA患者即使临床症状及体征缓解，仍会出现关节损伤，最终导致显著的功能障碍，甚至残疾。因此，尽早诊断治疗RA至关重要。全球RA患病率存在地域性差异。有研究[7-8]显示，人群中RA患病率为0.5%～1.0%，女性发病率为男性的2～3倍，本研究中统计结果显示，男女患者比例与上述结果接近，并且发现ACCP抗体阳性患者的病程较ACCP抗体阴性患者长，可能是与ACCP抗体阳性患者的发病更早相关，这与Gadeholt等[9]的研究结果一致。

本研究显示，ACCP抗体阳性与阴性患者的滑膜增厚及PD血流总评分之间差异无统计学意义，而骨侵蚀总评分在两组间差异有统计学意义，这一结果提示ACCP抗体可能与骨和软骨的破坏过程有关，而与RA的炎性过程无明显相关。此结果与一项包括454例RA患者(其中228例ACCP抗体阳性，226例阴性)的研究[10]结果相似，该研究显示，两组患者入组时的早期症状、关节压痛数、关节肿胀数、CRP相似，而随访4年后，ACCP抗体阳性患者较阴性患者有较高的关节肿胀的发生率及较严重的关节破坏。另有研究[11-12]显示，ACCP 抗体阳性是早期 RA 发生影像学进展的独立危险因素。近年来的研究致力于在RA早期筛查出与骨侵蚀相关并且对判断预后具有临床指导意义的危险因子，因此，ACCP抗体可作为其中一个危险因子，提示临床医生及早对ACCP抗体阳性的患者进行治疗，可延缓骨侵蚀的进展。

对于“早期”RA 和“长期”RA 患者的区分，虽然目前尚没有正式统一的定义，但多项随机对照临床试验的结果表明，“早期”RA的定义为患者病程<3年[13]。然而，部分探讨 ACCP 抗体与骨侵蚀相关性的研究仅纳入病程>3年的RA患者[14]。本研究考虑到病程对骨侵蚀的影响，将 RA 患者按病程分为≤3年组及>3年组进行分层分析，发现在病程>3年的患者中，ACCP抗体阳性组患者骨侵蚀更严重，说明病程和ACCP抗体同时影响骨侵蚀的进展，ACCP抗体阳性的患者在发病3年后骨侵蚀进展较ACCP抗体阴性的患者迅速。

综上所述，ACCP抗体阳性、病程>3年的RA患者有较高的骨侵蚀评分，即ACCP及病程均为骨侵蚀的影响因素。但是，由于本研究未能对RA患者进行随访，因此，仅能得出ACCP抗体阳性与骨侵蚀的严重程度有关，尚不能得出ACCP抗体阳性可预测骨侵蚀发生的结论。虽然近年来有研究[15]表明，与早期RA患者预后相关的因素包括RF阳性、ACCP抗体阳性、急性期生物学指标、基线时存在的影像学关节损伤和疾病活动度评分等，但目前仍缺乏相关高质量的综合证据。因此，未来的研究应努力证明现有临床预测模型中所包含的现有变量的预测价值，并应致力于识别新的、潜在的和有价值的变量，以便在未来的临床预测模型中进行测试。