阿尔茨海默病的治疗进展

陆思雨 综述 徐 斌 审校

痴呆是一种以认知功能障碍和日常生活能力减退为主要表现的临床综合征。我国流行病学调查显示，65岁及以上人群痴呆患病率为5.14%～7.30%，据此推算我国老年人群中约有800余万痴呆患者[1]，其中阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)所占比例最高。AD是常见的神经系统变性类疾病，主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，从而严重影响着患者的社交、职业与生活功能，并使患者最终走向死亡。AD的患病率随年龄增高不断上升，在65岁以上人群中约为5%，而在85岁以上人群中甚至高达20%[ 2]。因此AD的防治形势十分严峻，本文就近年来AD药物及非药物治疗进展进行综述。

1 药物治疗

1.1 胆碱酯酶抑制药及盐酸美金刚 胆碱酯酶抑制药通过抑制乙酰胆碱酯酶从而减少突触间隙乙酰胆碱的水解，进而增强对胆碱能受体的刺激，从而改善认知功能，是治疗轻中度痴呆的主要药物。目前最主要的胆碱酯酶抑制药为多奈哌齐。研究表明，多奈哌齐对中度痴呆患者的认知功能的改善及日常生活能力的维持较轻度痴呆有更为显著的作用[3]。重度痴呆患者单独应用多奈哌齐效果不佳，故近年来有研究对重度痴呆患者进行多奈哌齐及心理干预联合治疗，结果发现可使患者的交流、饮食能力保持稳定甚至有一定的提高[4]。除多奈哌齐外，也有学者对甲磺酰基氟化物进行研究，研究者在猴子身上进行药物剂量试验，结果表明该药对胃肠道的毒性较其他乙酰胆碱酯酶抑制药小，且当药物剂量为人类临床药物剂量八倍时仍未产生不良反应，所以应用该药物可最大限度发挥药物的作用效果，而不受胃肠道毒性的限制[5]。针对中重度痴呆患者研究者展开其他药物研究，目前认为NMDA受体功能损害时会表现出神经退行性痴呆的临床症状，针对这一机制研制了NMDA受体拮抗药——盐酸美金刚，它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤，目前主要应用于中重度痴呆患者，该药物对患者的精神症状的改善有较显著作用[6]。多奈哌齐和美金刚作用各有长短，近年来研究者将两者联合使用进行了多项随机对照试验，结果表明联合用药相对于单用一种药物效果更佳[7]，一篇荟萃分析显示，联合治疗有助于患者的认知功能、行为障碍、日常生活能力的改善，其不良反应与单药相比并无明显差别，且具有良好的整体耐受性[8]，但这两种药物仅对约40%患者有效。

1.2 激素替代疗法 研究表明，女性激素水平变化与痴呆的发病及某些症状有关[9]，而女性围绝经期及绝经后激素水平明显改变，因此国外开展了关于围绝经期激素替代疗法对于痴呆影响的研究。一项观察性研究表明，绝经5年内的女性如果采用激素替代治疗则会降低30%的患AD的风险，但如果在绝经后5年及以后才加用激素，其患病风险不会降低甚至有可能会增高。这可能与激素替代治疗存在时间窗有关，但缺少激素治疗的时间窗、激素用量及其风险收益的相关研究[10]，且此方法主要用于痴呆的预防，当患者已发展为痴呆后，可能对其无效。

1.3 胰岛素滴鼻 研究表明，痴呆患者的脑组织及脑脊液中胰岛素水平降低，这可能与其胰岛素和胰岛素样生长因子受体表达减弱及胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化增强导致胰岛素跨血脑屏障的转运障碍有关[11]。基于这个理论，有研究者将胰岛素通过鼻腔给药(滴鼻)，可使胰岛素进入脑脊液，从而使脑脊液中胰岛素水平升高，并使血脑屏障的胰岛素受体敏感度上升，改善AD患者脑组织的代谢，改善其症状。研究发现，通过鼻内给药而增强大脑胰岛素信号，能改善认知功能和修复受损的记忆及学习能力[12]，且给药途径方便易行，但目前研究的样本量较小，其安全性及操作性仍在研究中。

1.4 抗氧化剂药物 氧化应激是痴呆发生发展的一个重要机制，从理论上讲，阻止及逆转脑组织及神经系统的氧化损伤可改善神经系统功能，从而阻止或减缓痴呆的发生发展，但目前应用抗氧化药物是否能改善痴呆症状尚未有定论。一项进行了5年的随机双盲试验研究表明，抗氧化药物可延缓痴呆患者认知功能减退的速度，尤其能延缓日常生活能力的减退[13]，然而另一项研究通过对使用抗氧化药物的老年人进行为期6年的随访发现，任何抗氧化药物(如维生素E、硒等)无论单用还是联合用药都对预防及治疗痴呆没有明显的作用[14]。以上两项研究结果大相径庭，可能与入组人员选择、用药时间、用药量等有关，故抗氧化剂是否有效尚不能下定论，仍需大规模临床试验来验证其疗效，临床医师也可根据个体化情况酌情使用。

1.5 免疫疗法 目前认为，老年斑和神经元纤维缠结是AD的重要病理特征。老年斑的主要组成物质是β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ蛋白)，而神经元纤维缠结主要由过度磷酸化的Tau 蛋白组成。当前的研究明确Aβ是AD的致病物质，Aβ在脑内过度产生和沉积，引起神经元突触功能障碍、Tau 蛋白过度磷酸化和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，最终产生痴呆[15]。根据这一发现，研究者认为可通过主动免疫方式来消除Aβ蛋白斑块，抑制Aβ蛋白聚集和沉积，从而使神经细胞功能得到一定的恢复，以期预防老年痴呆发生并改善认知功能[16]。为验证这一理论，研究者通过对各种不同免疫靶点进行免疫试验，结果表明这类免疫治疗在痴呆老鼠模型上可取得明显效果，由此开展了临床试验，但近年来越来越多的免疫试验在临床试验中宣布失败[17]。这或许提示了免疫治疗的可行性有限，又或者目前免疫所针对的靶点有误，需要更改靶点甚至需要联合抗Aβ蛋白及抗tau蛋白磷酸化[15,18]。目前免疫治疗方法未正式投入临床使用，但有研究认为对痴呆患者输注人类丙种免疫球蛋白可改善其临床症状，但因其费用较高故尚无大规模临床试验，多为基础试验[19]。

1.6 中药及草药 中医是我国的国萃，老年人对中药有较高的信任度，故近年来关于中药用于改善痴呆患者症状的研究日益增多，目前主要药物有涤痰汤[20]、银杏叶提取物[21]等，主要为活血化瘀、改善循环类药物。中药制剂个体化方案灵活性高，患者依从性较好，但目前进行的临床试验并不是随机双盲试验，且样本量较小，中药的毒副作用尚不明确，故中药多为辅助用药，如联合多奈哌齐、美金刚或其他治疗方法可增强治疗效果[22]。另外，近年来发现某些植物(如滨藜属植物、戟叶酸模等)中含有乙酰胆碱酯酶抑制药、抗氧化等成份，且其含量及活性较高，应用这类草药可能对延缓病情进展及改善患者的认知功能有一定的作用[23]，但目前尚未得出临床试验结果。

2 非药物治疗

2.1 无创大脑刺激技术 无创大脑刺激技术主要包括经颅磁刺激技术(transcranial magnetic stimulation，TMS)和经颅直流电刺激技术(transcranial direct current stimulation，tDCS)。TMS是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，能增强或抑制靶向皮质区皮质兴奋性，目前已广泛应用于精神、神经系统疾病的治疗，近年来关于经颅磁刺激对于认知功能改善的效果研究增多。一项荟萃分析总结了1990-2014年发表的经颅磁刺激对认知功能改善作用的研究结果，结果表明，TMS对AD患者的认知功能改善有明显作用，其中高频磁刺激对多个领域认知功能的改善有效。但由于低频刺激治疗的样本量较小，尚不能明确低频刺激对认知功能改善的作用[24]。tDCS原理是向头皮提供弱电流，以调节神经元跨膜电位向超极化或去极化，从而改变所刺激脑区的可塑性，根据应用阳极或阴极刺激，该技术可以增加或较少皮层兴奋性从而影响认知功能，可明显改善记忆力及增大海马体积，缓解海马萎缩[25]。相较于TMS，tDCS更为廉价且有有效刺激参数，但研究数量较TMS少。该类治疗方法只能刺激大脑皮层及皮层下少部分脑组织，对于大脑深部组织的刺激微弱，故部分患者症状改善不明显，且有研究表明其效果持久性不强，在治疗后的随访中，患者认知功能仍有减退[26]。

2.2 认知训练 是目前非药物治疗的主要手段之一，目前认为神经系统有自我调节功能且大脑功能有可塑性，可以通过集中注意力刺激认知、感觉和精神运动来驱动大脑的可塑性[27]。常用的认知训练方法有记忆训练、认知能力训练、补偿认知训练、动机访谈、无误学习，以及认知训练设备辅助训练等方式。目前新兴的训练方式之一是神经生物反馈(neurofeedback,NFB)，是指将脑电转为容易被理解的形式，如声音、动画等，受试者通过训练，主动选择性地增强或抑制某一频段的脑电信号，进而达到改变脑电信号，调节脑功能的目的。研究表明，NFB可使痴呆患者的认知功能有明显改善[28]。研究表明认知训练对轻中度AD患者认知功能的改善有明确的积极作用[25, 27, 29]，该类治疗方法较其他非药物治疗安全性及趣味性高，患者依从性尚可，但需要长期坚持。但目前有部分研究结果提示，经过训练后某些部位脑功能得到改善而个别部位的脑功能反而变差，这可能与脑网络连接性相关[27]，具体机制尚不明确。另有研究表明，通过对AD患者进行常用词语的理解及使用的语义训练可延缓其语言功能的衰退[30]。认知训练仍属于一个新兴治疗手段，仍需要大量实验来明确其有效性、持久性及规范性。

2.3 光疗 研究表明，睡眠障碍和认知功能减退直接相关，其中AD患者睡眠障碍尤其突出，多表现为睡眠倒错、睡眠时间缩短等，而目前认为光是调节睡眠的直接因素，故可以通过调节AD患者生活环境的光线强度、照射时间来改善其睡眠情况，从而提高其认知能力[31]。光疗方法简单易行，目前常用光疗方案为光—暗模式，研究结果表明，通过这种光疗方案调整昼夜节律可以明显改善患者的睡眠质量，并且治疗后，患者的焦虑抑郁评分有明显改善且认知功能有一定的改善[31, 32]。然而影响睡眠的因素不仅光这一种生物学因素，睡眠障碍是一个复杂的病理生理过程，故光疗通过改善睡眠来提高认知功能之一方法的有效性待考究。

2.4 音乐疗法 音乐可以改善心情、认知能力、思想和记忆，通过脑、耳和乐器之间的联系而使个人受益，另外唱歌作为音乐的一个方面，结合了语言、音乐和人类本能的行为来增强神经系统的刺激[33]，且操作方便，费用低，因此近年来开展了较多关于音乐对AD患者认知功能作用的研究。研究表明，听音乐及唱歌可改善AD患者记忆及联想能力，同时对其照料者的情绪及精神状态的改善有明显的积极作用[33]。另外研究证实，熟悉的音乐对AD患者认知功能改善的作用要优于不熟悉的音乐[34]。目前，音乐训练的干预措施有：积极的音乐疗法(心理和康复方法)、家庭照顾者的积极音乐治疗、痴呆患者基于音乐的干预、照顾者唱歌、个性化听音乐和背景音乐，有学者建议根据患者的个人状态确定治疗目标再制定相应的治疗计划，并将治疗方案进行规范、统一从而推广至全球[35]。

2.5 其他方法 其他非药物治疗包括针灸治疗、食疗、运动疗法等。针灸疗法为中医特色治疗方法，一篇荟萃分析表明，针灸改善AD病情的效果要优于药物治疗，另外针灸联合多奈哌齐药物治疗的效果强于单用药物治疗，多项试验研究表明针灸治疗的不良反应少，故其安全性较高，有可推广性[36]。饮食疗法包括改善饮食结构，采用生酮饮食等，其中生酮饮食是指脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素适当的配方饮食，可以减少大脑代谢有关的氧化损伤，其主要用于儿童难治性癫痫的治疗，近年来有研究表明生酮饮食可通过改善脑代谢、减少氧化损伤来改善认知功能[37, 38]，但目前对于生酮饮食的使用方法、食谱内容等尚无研究，仍需要大规模试验来明确其详细治疗方案。运动疗法尚处于研究阶段，有研究者进行了体力活动疗法的随机对照实验，其对30例患有轻中度AD的患者分别进行了为期12周的体力活动训练，其结果表明，实验组12周后日常生活能力保持稳定且执行功能、语言功能有所改善，而对照组的相应能力持续性恶化[39]。目前有关运动疗法的研究较少，有学者提出有氧运动(如慢走、太极等)可能会更有利于AD患者认知功能的恢复，健康锻炼、运动疗法对痴呆患者认知功能的恢复有重要作用[40]。

目前，AD的药物治疗多为多奈哌齐及美金刚，这两种药物对于患者认知功能、日常生活能力及精神症状的改善及提高有确定的作用。近年来药物治疗方式增多，如上述免疫疗法、激素治疗、抗氧化治疗等，但这类药物的效果、普适性及安全性都尚待考究，循证医学证据不足。近年来，因药物治疗只能延缓病程，且老年人体质弱，服用药物副作用风险大，故越来越多的研究者致力于研究非药物手段对于痴呆治疗的效果，目前治疗方式较多，在小规模随机对照试验中获得了明显的收益，且尚无相关副反应证据，这或许给认知功能改善带来了新的希望，但仍需进行更多的试验来明确其有效性。