遗传性胰腺炎诊治进展

王子恺， 李 闻

解放军总医院第一医学中心消化内科，北京 100853

遗传性胰腺炎(hereditary pancreatitis，HP)是一种少见的常染色体显性遗传疾病[1]。HP的发病机制仍不明确，普遍认为与影响胰腺消化酶类活性的基因突变等遗传因素有关。HP确切的流行病学资料缺乏。HP多于儿童期起病，疾病进程中可表现为急性、复发性和慢性胰腺炎相关临床表现[2]。HP与其他原因导致的胰腺炎相比，具有发病年龄早、家族聚集性和胰腺癌发病率高等特点[1，3]。HP治疗原则与其他原因导致的胰腺炎基本相似，目前尚无特效的早期治疗手段。本文主要对HP的基因突变特征、临床特征、诊断及治疗现状作一概述。

1 HP基因突变特征

HP为常染色体显性遗传性疾病，外显率达80%。COMFORT和STEINBERG于1952年首次提出了HP的概念[4]。1996年，WHITCOMB等首次从包括47位成员的HP家族中鉴定出了位于第7号染色体长臂上的阳离子胰蛋白酶原基因(PRSS1)突变[5]。除PRSS1外，其他HP常见基因突变还包括囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)、丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)和羧肽酶1(CPA1)等[6-9]。有研究[10]显示，80%以上的HP患者中存在PRSS1基因突变，PRSS1基因突变常见位点包括R122H和N29I，少见的突变位点包括A16V、R122C、N29T、D22G和K23R等[11]。基于中国人群的研究[12]显示，PRSS1基因的R122H、N29I和A16V位点突变率分别为60%、25%和5%。HP患者中PRSS1基因突变较为常见，而部分散发性胰腺炎患者中可存在SPINK1和CFTR等基因突变。此外，其他HP相关基因如SPINK1突变位点包括p.N34S、c.194+2T>C和p.P45S等[13]。HP基因突变在不同人种中可能存在差异[7，14]，不同基因突变HP患者的临床表现并无显著异质性[8]。当然，HP仍存在未知的基因突变未被鉴定出来，如一项日本的全国性调查显示，约有30%的HP家族并未携带已知的胰腺炎易感基因[13]。目前，关于我国HP患者的基因突变研究多为散在个案或系列病例报道，有必要开展全国范围内的前瞻性、多中心研究明确基于我国人群的HP基因突变具体特征。未来随着高通量测序技术的发展，越来越多的HP相关基因突变将被鉴定出来，其潜在致病机制有望被进一步阐释，为未来研发HP的基因靶向治疗手段奠定基础。

2 HP临床特征

现阶段，关于HP确切的流行病学资料缺乏，相关数据主要来自欧洲、北美洲和日本[13，15]，国内数据较少且多来自于个案或系列病例报道[12，16]。HP多于儿童期起病，一般确诊年龄在5～19岁[1]，部分患者成年后才首次发病。HP与其他原因导致的胰腺炎相比，具有发病年龄早、家族聚集性和胰腺癌发病率高等特点[1，3]。HP疾病进程中可出现急性、复发性或慢性胰腺炎相关临床表现。HP病程初期多为反复发作的急性胰腺炎，临床表现为突然发作的腹痛，以及恶心、呕吐等。腹痛主要位于上腹部，可向腰背部放射。腹痛每次持续时间不等，每年可多次发作，间歇期上腹部隐痛仍可存在。HP发病年龄越轻其临床表现可能越重，其严重程度及发作频率到成年后可能减轻。部分HP患者经历急性胰腺炎多次发作后进展为慢性胰腺炎，也有部分患者可直接以慢性胰腺炎表现为主，可出现反复发作的上腹部持续性或间歇性腹痛，以及体质量下降、营养吸收不良和脂肪泻等胰腺外分泌功能不全和糖尿病等胰腺内分泌功能不全表现[17]。慢性胰腺炎阶段可出现胰管结石、胰腺钙化、胰管狭窄/不规则扩张、胰腺假性囊肿以及胆道/十二指肠梗阻、胰源性门静脉高压/胸腹水和假性动脉瘤等少见并发症。有研究[1]显示，HP患者中83%出现上腹痛，61%出现胰腺实质钙化，23%出现胰腺假性囊肿形成，35%～37%出现胰腺外分泌功能不全，26%～32%出现胰腺内分泌功能不全。

3 诊断及鉴别诊断

HP急性胰腺炎发作时可出现典型腹痛症状，血清淀粉酶和/或脂肪酶水平高于正常上限值3倍以上，腹部影像学检查符合急性胰腺炎改变。HP处于慢性胰腺炎阶段时，以反复发作的上腹痛和胰腺内外分泌功能不全为主要表现，可伴有慢性胰腺炎典型形态学改变。HP诊断前需排除酒精性、胆源性、脂源性、药物性和先天性(如胰腺分裂)等因素。HP除具有一般急慢性胰腺炎特点外，还具备儿童期发病、有家族聚集性且罹患胰腺癌的风险高等特征性表现。HP诊断需满足以下标准：家族内两代或以上亲属中，存在至少2个一级亲属或至少3个二级亲属罹患慢性胰腺炎或复发性急性胰腺炎；HP相关基因突变检测有助于明确诊断[11]。现阶段，临床上高度怀疑HP时可考虑进行相关基因突变的检测，一般采集患者外周静脉血，对其全血DNA进行相关基因的全外显子测序，相关检测工作需要在有资质的机构进行[18]。

HP与特发性胰腺炎鉴别困难，特发性胰腺炎病因不清，虽好发于儿童，但其发病年龄较HP晚，且并发症相对较少。HP最初多误诊为特发性胰腺炎，此时可考虑行基因检测进一步明确诊断。HP与酒精性胰腺炎临床表现相似，但后者发病年龄晚，多见于成人，有饮酒史，误诊率相对较低。HP患者罹患胰腺癌的风险显著高于其他类型胰腺炎患者；此外，当HP患者表现为肿块型慢性胰腺炎时与胰腺癌鉴别困难，此时可考虑超声内镜或CT引导下穿刺活检明确诊断。

4 HP治疗

HP治疗包括去除烟酒等环境诱发因素，避免高脂肪、高蛋白饮食，调节情绪压力，控制症状，改善胰腺功能，治疗并发症，提高生活质量等[8，19]。现阶段，应提倡HP的个体化和多学科的治疗策略。

4.1 药物治疗HP处于急性胰腺炎阶段时，药物治疗主要包括抑制胰酶分泌、抑制胰酶活性和镇痛治疗等。HP处于慢性胰腺炎阶段，存在胰腺外分泌功能不全时需要补充胰酶制剂改善消化吸收功能障碍，效果不佳可增加剂量或联合服用质子泵抑制剂；出现胰腺内分泌功能不全时根据糖尿病进展程度及并发症情况选择口服降糖药物治疗，口服疗效不佳者选择胰岛素治疗。镇痛药物应尽量先用非甾体抗炎药物等非成瘾性镇痛药物，除非患者存在用药禁忌或无法耐受药物不良反应。部分患者给予胰酶制剂和抗氧化剂可控制胰源性疼痛。三环类抗抑郁药物等可能对缓解胰源性疼痛有帮助。如需使用阿片类镇痛药物，尽量选择长效类[6]，应警惕镇痛药成瘾和药物依赖性。

4.2 内镜治疗HP的内镜治疗对于缓解疼痛和治疗相关并发症等疗效确切。内镜下胰管括约肌切开术、胰管狭窄扩张术、胰管支架置入术和胰管结石取石术等，可解除胰管梗阻，改善疼痛症状，减少发作次数。对于部分胰管结石较多、较大的患者，ERCP取石困难，可尝试先行胰管结石体外震波碎石术，后续进行胰管取石治疗[20]。对于ERCP胰管插管困难的患者，可尝试EUS引导下的穿刺置管引流解除胰管梗阻[21]。另外，ERCP和EUS等内镜下治疗可对胰腺假性囊肿等胰腺局部并发症进行治疗，包括EUS引导下穿刺置管引流和胰管支架置入等。如出现肿块型胰腺炎导致胆道梗阻，可行内镜下胆管支架置入术；如与胰腺癌鉴别困难时可考虑行EUS评估，必要时穿刺活检。有研究[15]显示，约76%的慢性胰腺炎患者接受内镜治疗后可避免外科手术干预。有研究[22]报道，在接受内镜治疗的HP患儿中，约64%的腹痛症状得到完全缓解，81%腹痛症状减轻。有研究[23]对HP患者进行长达39年的随访观察显示，内镜治疗可使腹痛症状显著改善，麻醉性镇痛药物使用和住院频率显著降低，但约90%接受外科干预的患者需要再次内镜治疗。目前，关于内镜治疗和外科干预对HP疗效的优劣并无定论，有观点认为，外科干预后腹痛缓解持续时间较内镜治疗更长，但需考虑年龄和并存病等因素的影响[24]。

4.3 外科治疗HP的外科治疗需严格掌握适应证。HP患者经多次内镜下治疗后顽固性疼痛仍无法缓解，内镜治疗无法解除的胰管梗阻，内镜治疗无效的胰腺坏死/假性囊肿等并发症，以及疑有癌变的患者可考虑外科治疗。外科术式主要包括胰管引流和胰腺切除两方面，如胰空肠侧侧吻合术、胰腺部分切除术、全胰腺切除术、全胰腺切除术联合胰岛细胞自体移植术等。研究[25]推荐胰空肠侧侧吻合术，该术式较胰腺部分切除术具有引流广泛并尽可能保留胰腺实质的优势，安全性好，死亡率较低。

5 结语

HP是一种少见的常染色体显性遗传病，可表现为急性、复发性和慢性胰腺炎等。临床上，高度怀疑HP时应进行基因检测明确。HP治疗可参照一般急慢性胰腺炎治疗原则进行，药物和内镜技术是其主要治疗手段，应重视个体化和多学科治疗。针对HP需制定详细的随访计划，有助于提高其生活质量及后期罹患胰腺癌的预防。对HP致病基因的不断深入研究有助于阐释其发病机制和研发基因靶向治疗手段。