放射性直肠炎的临床研究进展▲

康中强 沈永奇 赖桂萍 刘金娥

(广西医科大学附属柳铁中心医院普通外科，柳州市 545007)

【提要】 放射性直肠炎是宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等盆腔肿瘤放射治疗(简称放疗)所致的常见、严重并发症，其机理为放疗引起直肠黏膜损伤，导致直肠的吸收及分泌功能紊乱，多种细胞因子如肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)等异常分泌，逐渐引起直肠组织纤维化。临床上主要表现为反复发作的便血、腹泻、腹痛，甚至可出现肠道狭窄、溃疡及肠瘘等症状，治疗上以肠道黏膜保护剂、抗炎类药物及抗生素等药物治疗为主。近年来放射性直肠炎的防治有了一些新进展，本文就此进行综述。

盆腔恶性肿瘤是我国常见的恶性肿瘤，包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等，每年新发病例超过50万人[1]，约占全部恶性肿瘤的1/7。放疗是对其最有效的治疗方法之一，有35%～61%的患者需接受盆腔放射治疗(放疗)。放射性直肠炎(radiation proctitis，RP)是盆腔放疗最常见的并发症，分为急性放射性直肠炎(acute radiation proctitis，ARP)和慢性放射性直肠炎(chronic radiation proctitis，CRP)，超过75%的接受盆腔放疗的患者会发生ARP，其中5%～20%的患者会发展为CRP[2]，病情迁延难愈，严重影响患者的身体健康及生活质量。如何预防或减少RP的发生是当前临床亟待解决的难题。本文对近年来RP的诊疗进展综述如下。

1 放射性直肠炎发生机制及临床表现

1.1 发病机制 RP指盆腔恶性肿瘤患者接受放疗后引起的直肠放射性损伤，其发生与照射野、放射剂量、照射部位、是否同步化疗、化疗药物种类及患者是否存在高危因素等相关。主要发病机制有[3]：(1)放射线对肠道上皮细胞的损伤导致肠道的吸收及分泌功能紊乱，肠道蠕动加强，上皮的通透性增加，同时容易合并炎症，引起腹泻；(2)放疗引起血管损害，导致内皮细胞肿胀、渗透性增加及血栓形成；(3)肠道菌群失调；(4)多种炎症因子的参与，促进炎症的因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-ɑ等)和抑制炎症的因子(IL-4、IL-10等)两者之间的平衡被打破，逐渐导致慢性纤维化。

1.2 临床表现 ARP绝大多数出现在放疗后2周左右，主要表现为腹泻、里急后重、排便疼痛及黏液便和便血等症状，一旦出现ARP表现，如得不到积极有效的控制，病情发展迁延可导致CRP，或直接照射半年后引起间质纤维化、闭塞性血管内膜炎而引起局部组织缺血，表现为反复发作的便血、腹泻、腹痛，甚至可出现肠道狭窄、溃疡及肠瘘等症状，严重影响患者的健康及生活质量，甚至可导致患者死亡[4]。

1.3 临床分级 目前RP的临床分级评分标准仍是Hemllann等[5]于1987年首次提出的美国肿瘤放射治疗协作组织/欧洲癌症研究与治疗组织标准：0级为无变化；1级为轻微腹泻、轻微痉挛、每天排便<5次，轻微直肠渗液或出血；2级为中度腹泻、痉挛、每天排便>5次，过多直肠渗液或间歇出血；3级为需外科处理的阻塞或出血；4级为坏死、穿孔、窦道形成。

2 放射性直肠炎的防治

RP目前尚缺乏标准的治疗策略及流程，许多治疗方法虽在一定程度上显示了有效性，但多为小型、单中心、非双盲研究，有高质量研究证据支持的治疗方法不多。近年来RP的常用防治方法有如下几种。

2.1 提高放射治疗技术 RP是由放射损伤肠道黏膜屏障所致，放疗剂量是引起RP最直接的因素，所以减少放射性损伤是预防RP的关键[6]。随着放疗技术的不断发展，调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)已被广泛应用。有研究表明[7-8]，IMRT较原来的二维放疗、三维适形放疗能更好地保护正常器官，在提高疗效的同时减轻放疗损伤。但鉴于放疗损伤的慢性反应需在放疗后较长时间才出现，有学者认为IMRT的放疗损伤是否优于三维适形放疗尚需更长时间的观察。另外有研究认为[9]，日间放疗所致的RP较夜间放疗重，可以通过调整放疗时间来减轻RP。

2.2 心理治疗 CRP患者的心理治疗及病情教育，在临床实践中显得尤为重要。研究表明，抑郁和CRP存在明显的相关性[10]。与患者做好交流，耐心讲解CRP病变程度和疾病发展规律，建立“患友会”可让患者相互了解病情，有助于缓解其紧张、恐惧、抑郁等情绪。

2.3 调节饮食与营养 目前多主张对RP患者进行低纤维素、低脂、高热量以及高蛋白饮食并限制乳糖摄入。研究表明[11]，低纤维素、低脂饮食可以改善放疗引起的腹泻症状，也可避免坚硬粪便反复摩擦受损的直肠黏膜，造成疼痛和出血。高蛋白、高热量饮食可以逆转营养不良，为机体提供必要的能量。限制乳糖摄入可减轻RP患者的腹泻症状。营养支持可改善患者的营养状况和免疫功能。营养治疗应首选肠内途径，应提供含多种营养素的营养液体、半固体或粉剂的制剂加入饮品和食物中经口服用，目前多建议使用低渣配方[12]，如有严重肠道功能障碍，可应用完全肠外营养途径。

2.4 药物防治

2.4.1 调节肠道菌群 放疗可破坏肠腔内部正常的微生态结构，导致肠道菌群失调，这可能是RP的发病机制之一。益生菌是一种活菌制剂，可维持肠道菌群平衡，恢复肠腔正常pH值，缓解腹泻等症状。临床上常用的益生菌包括乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌及乳酸菌。临床研究显示[13]，使用益生菌能够显著降低患者放疗期间腹泻的发生风险。肠道益生菌因服用简单，在RP防治中具有良好前景。

2.4.2 补充必需氨基酸和维生素 谷氨酰胺是非必需氨基酸的一种，是肠黏膜细胞特异性营养物质，对肠黏膜的再生及维护肠屏障功能均具有重要作用。放疗后血浆中谷氨酰胺浓度会明显下降，影响肠道上皮细胞修复。有研究表明[14-15]，谷氨酰胺有助于放疗后肠道黏膜的保护和修复，并可以抑制多种细胞因子的分泌，对RP有一定的防治作用。但Cao等[16]总结了13个研究共979例患者的Meta分析指出，谷氨酰胺对于改善患者肛门坠胀、腹痛和便血无明显作用。因此，谷氨酰胺对放疗患者黏膜修复是否有益尚存在争议。此外，RP患者还可能存在维生素B12吸收不良，造成贫血或出现神经系统症状，故需要适当补充。

2.4.3 放射防护剂 氨磷汀是一种抗辐射细胞保护剂，它是有机硫代磷酸化合物，在体内脱磷酸化变成代谢产物WR-1065，可以清除放化疗引起的氧自由基，从而起到保护作用。Koukourekis等[17]的前瞻性研究对354例患者分别在放疗前给予皮下注射0、500、750、1 000 mg氨磷汀，发现给予越高剂量皮下注射的氨磷汀组患者RP发生率越低，认为氨磷汀对ARP的预防作用比较肯定，但对CRP的作用尚不明确。目前国际上推荐使用氨磷汀≥340 mg/m2静脉注射或保留灌肠预防ARP。

2.4.4 抗炎类药物 抗炎类药物是临床上治疗RP的最常用药物，包括非甾体消炎药(柳氮磺胺吡啶、巴柳氮等)及类固醇类药物(泼尼松龙、地塞米松等)，具体治疗机制尚不清楚。非甾体消炎药既可单独使用，也可搭配类固醇类药物使用，给药途径包括口服和保留灌肠。研究表明[18]，盆腔肿瘤患者放疗期间口服柳氮磺胺吡啶或巴柳氮，其腹泻发生率及严重程度均明显下降。虽然同属氨基水杨酸类药物，美沙拉嗪对防治RP是否有效存在争议，而奥沙拉嗪则被认为对RP无效甚至会加重患者腹泻发生率及其严重程度。目前，柳氮磺胺吡啶、巴柳氮被推荐用于治疗ARP[4]。

2.4.5 抗生素 放疗损伤肠道黏膜屏障可能导致肠道菌群易位、菌群种类比例失调及肠道菌异常增殖。如果怀疑细菌过度增殖，尝试给予7～10 d的抗生素治疗。相比于治疗，确诊肠道细菌过度增殖显得更为重要，因为抗生素有时也会导致患者出现腹痛、腹泻。应根据药敏试验结果选择抗生素，如经验性用药，目前推荐应用甲硝唑及环丙沙星口服，通常与抗炎类药物联合使用。

2.4.6 抗氧化剂 电离辐射可诱导大量氧自由基的产生，继而引起后续的细胞损伤。因此，能够清除氧自由基的抗氧化剂如维生素A、维生素C、维生素E以及己酮可可碱等也被用于CRP的治疗。

2.4.7 止泻药 腹泻是RP的主要临床表现，止泻药物在放射治疗引起的腹泻中发挥着重要作用。洛哌丁胺(易蒙停)作为一种外周阿片受体激动剂，可以明显降低肠道蠕动的频率，减缓肠道运输速度，提高胆盐吸收率，但其不良反应如腹胀和恶心会限制该药物的使用。对合并肠狭窄和肠梗阻的患者应当避免使用止泻药物。

2.4.8 生长抑素 对洛哌丁胺治疗无效的难治性盆腔放疗相关腹泻，皮下注射生长抑素可能会起到更好的治疗效果[19]。同时，生长抑素对RP引起的出血、肠瘘、腹泻、肠梗阻亦有较好的疗效。此外，生长抑素能减少放射线对组织的破坏，降低放射线引起的小肠炎症反应。

2.4.9 沙利度胺 TNF-ɑ、IL-1、IL-6等炎性因子浓度的异常升高是ARP的发病机制之一。研究发现，沙利度胺通过抑制肠黏膜的TNF-ɑ分泌而对防治ARP有一定作用[20]。沙利度胺可通过作用于单核细胞增强TNF-ɑ mRNA降解，从而抑制TNF-ɑ的分泌，最终降低TNF-ɑ在血液中的含量。

2.4.10 小牛血去蛋白提取物 小牛血去蛋白提取物是从小牛血清中提取的一种去蛋白血液透析物质，磷酸肌醇寡糖是其主要成分之一，而磷酸肌醇寡糖是胰岛素第二信使，可以促进葡萄糖的吸收和利用，同时还可以活化细胞功能，增加黏膜的血液供应量，促进肉芽组织的增生，修复溃疡，对防治ARP有一定的作用[21-22]。

2.5 保留灌肠 保留灌肠是RP最常用的治疗方法，多种外用药物被认为能通过局部保留灌肠与病变直肠充分接触而起作用。

2.5.1 硫糖铝及类固醇激素 硫糖铝作为常用的肠黏膜保护剂，被广泛应用于治疗RP。硫糖铝在胃酸的作用下能解离为氢氧化铝和硫酸蔗糖离子，后者可聚合成一种黏着性糊剂，与溃疡面上带正电荷的蛋白质或坏死组织相结合，形成保护膜。同时可刺激局部前列腺素的合成和释放，改善溃疡局部血流，达到保护黏膜和促进溃疡愈合的作用。目前被推荐用于治疗出血性RP，可单用或联合类固醇激素使用[4]。

2.5.2 短链脂肪酸 短链脂肪酸被认为在黏膜增殖的调节中起关键作用，其提供了黏膜超过一半的能量需要。对RP患者用短链脂肪酸灌肠是一种合理的方法。研究提示短链脂肪酸保留灌肠对治疗RP有明显疗效，目前被推荐用于治疗出血性RP[4]。

2.5.3 其他 基于上述灌肠药在CRP治疗中有一定疗效，有学者研究了多种灌肠制剂联合用于RP治疗的效果。Yuan等[23]回顾性报道了以铝镁加混悬液为基础，联合凝血酶、甲硝唑和表皮生长因子的复合灌肠制剂，对轻中度便血的短期有效率高达90%，长期有效率为69%。此外，使用表皮生长因子[24]、蒙脱石散[25]、磷酸铝凝胶[26]、医用三氧[27]等药物联合灌肠能明显改善其临床疗效。近年来，有学者[28]采用三乙醇胺乳膏灌肠防治RP，取得一定疗效。三乙醇胺乳膏可舒张局部血管，改善局部的血液循环障碍，同时能通过增加受损部位巨噬细胞的数量、降低损伤组织中IL-6的产生及刺激成纤维细胞增生来促进胶原合成。

2.6 甲醛局部治疗 甲醛通过蛋白质凝固作用，在病变直肠黏膜层新生血管内形成血栓从而起到局部止血作用。已有研究证实了甲醛局部治疗出血性CRP的有效性及安全性[29]，曾广泛应用于RP治疗。但后来发现，甲醛局部治疗RP可导致肛管溃疡、直肠狭窄、肛门失禁及肛门疼痛、肠阴道瘘等严重并发症的发生，因而该方法目前已少用，一般用于药物疗效欠佳的出血性RP。

2.7 内镜治疗 氩离子凝固术是治疗出血性RP的一种安全、有效的手段。临床研究[30]显示，其治疗RP引起的出血有效率为70%以上，控制出血所需次数与治疗前出血严重程度相关，常见并发症是直肠疼痛、黏液分泌和直肠溃疡，病变靠近齿状线时疼痛发生率较高，这些症状通常呈自限性而不需要干预，约有3%的患者会发生直肠阴道瘘、直肠狭窄、肠穿孔等严重并发症。经内镜射频消融理论上能避免对深层组织的损伤，在出血性RP有应用前景。一项多中心研究[31]纳入39例患者，平均随访时间为28个月。结果显示，有效率为100%，未发生主要并发症，但该研究病例数量较少，其疗效有待进一步深入研究。

2.8 高压氧治疗 高压氧治疗可提高血氧分压和血氧含量，改善肠道炎症反应，促进血管内皮生长因子的合成，激活血管内皮细胞的增殖，促进新生血管的形成，从而加速溃疡愈合，对于各种顽固性CRP是一种有效的治疗手段。Oscarsson等[32]进行的一项前瞻性队列研究给予39例CRP患者高压氧治疗，89%的患者症状得到改善，且随访半年到1年后症状无反复。李春芳等[33]认为在保留灌肠基础上联合高压氧治疗能够显著提高RP的疗效，有效率由55.3%增高至84.2%，临床获益明显。

2.9 手术治疗 目前认为，约1/3的CRP患者需要手术治疗。手术的适应证包括合并肠梗阻、肠穿孔、肠瘘、肠道大出血等严重并发症或反复保守治疗无效的顽固症状，如直肠出血、肛门疼痛等。CRP的手术原则应是以解决临床症状为首要目标，应选择合理的手术方法，最大限度地降低手术病死率及并发症发生率，改善患者的预后及长期生活质量。

2.10 中药治疗 放射线是原子核中放射出来具有穿透性的粒子束。放疗就是利用粒子束杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗目的。该方法于20世纪初在欧洲开始应用，而我国于1975年才引进第一台直线加速器，因此中医典籍中并无RP的记载。但目前中医学认为，放射线是一种以火热邪毒为特点的病邪，RP的基本病机在于本虚标实，病症归结到“病澼”范畴。其病机多为正气虚亏、脏腑失调、痰湿瘀毒阻塞肠腑，引动内生癌毒、邪热入血，临床治法多采用止血通络、清热养阴为主[34]。中医防治RP，多采用口服中药或用中药汤剂保留灌肠，取得一定疗效。认为中医药也可以通过抑制炎症因子的表达，减缓RP的发生发展。2018年，我国专门制定了中医药治疗RP的诊疗共识，进一步推进中医药在RP诊疗中的应用[35]。

3 小结与展望

综上所述，RP是盆腹腔恶性肿瘤放疗的常见、严重并发症，目前尚缺乏标准的治疗策略及流程，许多治疗方法虽在一定程度上显示了有效性，但多为小样本研究的结果。RP的防治决策要把改善患者的长期生活质量作为治疗的最终目标。虽然ARP在多数情况下可自我缓解，但给患者带来极大的不适，部分ARP患者甚至不得不中止放疗。CRP患者则往往因病情迁延反复，持续进展，甚至危及生命。因此，寻找有效方法防治RP仍然是当前临床亟待解决的重大问题，而预防RP发生则更为重要，可在放疗前给予预防性治疗，以防止或减少放射性直肠炎的发生。