严重钙化股腘动脉硬化性闭塞症血管腔内治疗的现状及展望

王预立， 叶 猛

（上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科，上海 200126）

下肢动脉硬化性闭塞症（atherosclerotic occlusive disease，ASO）是全身性大、中动脉粥样硬化在下肢动脉的表现，可引起下肢间歇性跛行、静息痛，最终可导致下肢截肢。据统计，由下肢ASO导致截肢的病人占所有截肢病人的40%～60%，严重影响生活质量，且增加死亡率[1]。根据最新泛大西洋协作组 （Transatlantic Inter-Society Consensus,TASC）指南修改意见[2]，对于全身情况差、无法耐受传统手术的病人，可首选血管腔内治疗（endovascular therapy,EVT）。与传统搭桥手术相比，EVT具有微创、围术期并发症发生少、操作可重复性强的特点，不足在于术后再狭窄率较高。特别是TASC C、D型病变。外周药物球囊（drug coating balloon,DCB）的问世,无论对于原发性病变还是支架内再狭窄，都能进一步提高EVT术后的早期通畅率，从而使复杂下肢动脉闭塞的EVT治疗更有效。但并非所有下肢ASO均能通过DCB来提高通畅率，特别是股腘动脉严重钙化病变。

严重钙化股腘动脉闭塞EVT治疗的难点可归纳为4个方面。①手术开通困难。导丝一旦进入动脉内膜下腔后，较难从病变远端及时返回血管真腔。②即使顺利开通血管，也会因钙化血管的早期弹性回缩，单纯球囊扩张无法保障术后通畅率。③Fanelli等[3]对股腘动脉DCB治疗的随访发现，股腘病变钙化越严重，术后管腔丢失越严重，一期通畅率也越低。其原因主要是内膜钙化抑制DCB上紫杉醇的吸收。④严重钙化病变对置入支架的径向支撑力有更高的要求。植入支架径向支撑力不足，导致支架扩张不充分，将增加术后早期血栓形成及再狭窄的风险。

随着新型支持导管、导丝的涌现，以及逆穿技术的普及，钙化慢性全堵病变（chronic total occlusion,CTO）病变开通的成功率已有明显提高。围绕着如何提高钙化病变的术后通畅率，现阶段常用的方法包括：①利用一系列斑块减容的方法，减少血管床的钙化斑块负荷，为后续的DCB干预创造条件；②通过产品设计，提供更符合人体工程学、径向支撑力更强的支架植入物；③寻找能促进紫杉醇向动脉中外膜渗透的产品组合。

斑块减容联合DCB在股腘钙化病变中的运用

目前常用的斑块减容方法包括：定向斑块切除（directional atherectomy,DA）， 轨道斑块切除（orbital atherectomy,OA）及准分子激光斑块切除（excimer laser atherectomy,ELA）。股腘动脉DA治疗的研究结果显示，术后12个月一期通畅率为78%，支架植入率仅为3.7%[4]。Shammas等[5]的前瞻性双臂临床研究比较DA组和单纯球囊扩张组术后通畅率、症状驱动的再次干预率。结果显示DA组补救性支架植入率显著低于单纯球囊扩张组（27.6%比62.1%,P=0.017）。另一项比较DA+DCB和DCB效果的研究，共纳入102例病人，其中严重钙化病变占43.5%。1年的随访结果显示，DA+DCB组具有更高的技术成功率（89.6%比 64.2%，P=0.004）和管腔获得率 （70.4% 比 62.5%，P=0.045），并且DA+DCB组的后期干预率（球囊后扩张及补救性支架植入率） 显著低于DCB组 （6.3%比37%,P＜0.001）[6]。Adams等[7]对1 966例接受OA治疗下肢动脉钙化病变的回顾性研究表明，OA可有效减少血管床斑块负荷。 另一项OA治疗的COMPLIANCE 360°试验，共55例股腘动脉钙化病人65处病变，随机分为OA组及单纯球囊扩张组。随访显示OA组一期通畅率显著提高（77.1%比 11.5%,P＜0.001），补救性支架植入率显著降低 （5.3%比77.8%,P＜0.001）[8]。对激光治疗的EXCITE ISR随机对照研究中，ELA组较单纯球囊扩张组，不仅技术成功率显著提高（93.5%比82.7%，P=0.01），术后无症状干预率显著提高（73.5%比 51.8%，P＜0.005），且 30 d 内主要不良事件发生率也低于单纯球囊扩张组（5.8%比20.5%，P＜0.001）[9]。该研究证实了ELA在治疗钙化病变方面的安全性和临床疗效。综上认为，可通过减少血管床斑块负荷进行DCB干预，提高钙化病变EVT的术后通畅率。

新型支架

股腘动脉由于受大腿活动的影响，会发生一系列复杂的扭转、伸展、压缩等形变，使股腘动脉支架设计需有良好的柔顺性、低慢性扩张力（chronic outward force,COF）和抗疲劳性[10-11]。对于存在严重钙化病变的股腘动脉，则需保持上述特性的同时增加其径向支撑力。故在支架设计上存在以下几种思路：①仿生支架设计，既兼顾支架的柔顺性，又强化支架的径向支撑力；②药物洗脱支架（drug eluting stent,DES）在保留支架刚性支撑的同时，利用其支架表面包裹的紫杉醇抑制后期的内膜增生；③通过覆膜支架实现对病变的彻底隔离。

作为仿生支架的代表——Supera（Abbott，美国），系编织型镍钛合金支架，设计上模拟血管内胶原弹力蛋白的网状结构，使其具有强大的径向支撑力，同时保留柔顺性和抗折性[12]。在SUPERA 500临床试验中，439例病人（492条患肢）接受Supera支架植入，其中52.4%患有中、重度钙化病变。术后1年一期通畅率83.3%，术后2年72.8%，且未发现支架断裂[13]。

股腘动脉药物支架方面，目前获得中长期随访结果的为Zliver PTX（Cook，美国）药物支架，在原Zliver裸支架载体上加载了紫杉醇。根据Dake等[14]的研究，474例病人随机分为DES组（236例）和球囊扩张组（238例）。在球囊扩张组中，有120例需行补救性支架植入，于是再次被随机纳入DES组（61 例）和金属裸支架（bare metal stent,BMS）组（59例）。结果显示，DES组无论与单纯球囊扩张还是BMS组相比，一期通畅率和无症状生存率均有显著提高。

根据Vibrant临床研究结果，肝素绑定的Viabahn（Gore，美国）通过聚四氟乙烯人工血管隔绝了股腘动脉病变，可获得与股腘动脉人工血管旁路相似的通畅率，且不受病变长度的影响。在危险因素的多元回归分析中，并未发现严重钙化对其通畅率的影响[15]。当然覆膜支架能否应用还受病变近、远端健康血管直径和有无健康流出道等一系列因素的影响，制约支架的广泛应用。

提高药物转运的方式

通过提高血管壁通透性，特别是钙化血管壁的通透性，促进紫杉醇吸收，一直是新产品研发的重要方向。2016年，一项关于血管内低频高能超声消融术作用下进行局部液体运输模式 （local liquid delivery,LLD）的PACUS前瞻性研究发现[16]，接受低频高能超声作用下LLD的股腘动脉病变，术后12个月一期通畅率显著优于DCB扩张组。其机制是这一参数的超声可提高血管内膜的通透性，并扩大钙化中膜间的孔隙，从而克服DCB对钙化血管效果不佳的缺点。Shockwave Lithoplasty系统则是利用瞬间释放的强化超声，对钙化病变进行震荡破坏，从而促进DCB药物的转运。DISRUPT PADⅠ、Ⅱ期临床研究已初步证实其安全性和有效性[17-18]。正在进行的DISRUPT PADⅢ期（ID：NCT02923193）将比较Shockwave Lithoplasty联合DCB与标准球囊扩张联合DCB在治疗中、重度钙化股腘动脉病变的效果。

另外，对于再狭窄机制的研究发现，球囊扩张后再狭窄的早期是一个“由外膜向内膜”炎症反应过程，随后出现平滑肌细胞向内膜的迁移。于是有学者大胆设想，能否通过将抑制炎症的药物直接作用于病变动脉壁外膜来抑制血管再狭窄？Gasper等[19]通过动物实验验证这一假说。通过一款带有微穿刺针管的特制球囊经动脉腔穿刺猪再狭窄股动脉，将雷帕霉素纳米颗粒注射到血管外膜。结果发现，经此处理的动脉管腔丢失率显著降低。在这些实验基础上，Owen等[20]进一步开展名为“DANCE”的临床研究——通过对动脉外膜注射地塞米松，抑制股腘动脉病变球囊扩张后炎症反应。 结果初步证实这一方法的可行性和安全性。