刘凤斌辨治肝硬化用药规律探讨

刘洪，侯政昆，杨伟钦，黄远程（指导：刘凤斌）

（1.广东药科大学附属第一医院，广东广州 510062；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；3.广州中医药大学，广东广州 510405）

肝硬化是由不同病因长期作用于肝脏而引起的慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段，是在肝细胞广泛坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致肝小叶正常结构和血液供应遭到破坏，晚期可出现肝功能衰竭、门静脉高压和腹水等多种并发症，死亡率高[1]。肝硬化可归属于祖国医学“黄疸”、“瘤积”、“臌胀”等疾病范畴，病在气血、肝郁血瘀是其源，脾胃气虚、升降无权是其本，治当权衡虚实[2]。

近年来，基于中医传承辅助平台[3]进行数据挖掘的相关研究均突显了肝硬化病机主要为肝脾失调，治法以疏肝健脾、活血化瘀等为主[4]。然治法治则虽基本一致，却各有侧重，且用药规律又各有不同，如安徽王任之教授喜用仙鹤草、女贞子、丹参、五灵脂、青黛，常苦寒药与辛温药并重，佐之以甘缓，以入肝经药为主，兼顾脾胃的功能，肺肾同调[5]；山东尹常健教授喜用肉豆蔻、鸡内金等，多以健脾化湿、活血利湿、软坚散结立法，重视顾护胃气，提出健脾磨积之法，注重阶段性用药[6]；湖北沈忠源教授常用郁金、枳壳、乌贼骨、白术、黄连、丹参、半边莲、茵陈蒿、瓜蒌仁、鸡内金等，以清热解毒、益气健脾、疏肝理气、活血化瘀药物为主，药性多为寒、微寒、温、平，治疗重在“平调阴阳，以平为期”，“解毒祛瘀、理肝健脾”[7]。因此，探索各医家治疗肝硬化组方用药规律，深入研究其学术思想，可丰富现代中医药学，推动中医药学术发展，提高中医临床服务[8，9]。刘凤斌教授为广州中医药大学博士研究生导师和博士后导师，国医大师邓铁涛教授学术传承人，广东省名中医，擅治脾胃病，对治疗肝硬化亦有独特用药思路。以下采用数据挖掘的方法探讨刘凤斌教授治疗肝硬化的组方用药规律。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选 通过广州中医药大学第一附属医院门诊处方系统，收集刘凤斌教授在2013～2016年期间西医诊断为“肝硬化”或“肝硬化腹水”，中医诊断为“臌胀”或“黄疸”的患者的处方，筛选中药处方。纳入分析的病案的中医诊断参照《中医内科学》中的“臌胀”、“黄疸”；西医诊断参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》[10]中“肝硬化”和《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见（2017）》[11]中“肝硬化腹水”。

1.2 数据处理 将处方中的中药名按2010年版《中华人民共和国药典》规范后录入“中医传承辅助平台（V2.5）”软件（简称“辅助平台”，由中国中医科学院中药研究所提供），同药不同炮制方法、同药不同部位，按不同药物录入。将证型、中药名等资料录入后，由双人负责数据的审核，确保数据的准确性。在“西医疾病”中输入“肝硬化”，提取全部处方。

1.3 统计分析 采用辅助平台中“方剂分析→频次统计”功能统计肝硬化的处方中所有药物的出现频次并导出。对“方剂分析→组方规律”功能模块设置“支持度个数”（表示A、B药物同时出现的次数）为49，“置信度”（A药出现时B出现的概率）设为0.9，得到药物的关联规则，按药物组合出现频次降序排序，并分析药性规律。采用“方剂分析→新方分析”功能（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），设置“相关度=12、惩罚度=2”，点击“提取组合”，获得新组方（基本算法是无监督的熵层次的聚类），并可实现网络可视化展示。提取统计所有中药的四气、五味及归经的频率，进行性味归经分析；提取统计所有证候的频率，进行证候分布分析。

2 结果

2.1 中药频次分析 共收集到刘凤斌教授在2013～2016年期间辨治肝硬化相关处方90首，涉及中药共84味，其中有10味中药使用比例高于50%，依次为白术、鸡内金、赤芍、当归、甘草、五指毛桃、丹参、太子参、黄芪、茯苓，结果见表1。

2.2 组方规律分析 方剂分析结果中的药物组合出现频次按照降序排列后如表2所示，排列前3位分别是“鸡内金，白术”、“鸡内金，赤芍，白术”、“鸡内金，赤芍”。组方关联性分析结果（表3）及核心药物关联规则网状图（图1）均提示，频次居前10位的核心药物为白术、鸡内金、赤芍、当归、甘草、五指毛桃、丹参、太子参、黄芪、茯苓。

2.3 新方组成 共得到11首新方组合。各新方组成为：方（1）为猪苓、土鳖虫、太子参、党参；方（2）为蒲公英、苦参、荔枝核、三棱；方（3）为茯苓、麦芽、牡丹皮、蒲公英、紫苏梗；方（4）为苦参、泽兰、茜草、土鳖虫、荔枝核；方（5）为甘草、紫苏梗、山楂、炙甘草、何首乌藤、百合；方（6）为枳壳、浙贝母、麦芽、五指毛桃、木香；方（7）为浙贝母、黄芩、白芍、当归、木香、海螵蛸、代赭石；方（8）为浙贝母、白芍、丹参、赤芍、木香、海螵蛸、代赭石；方（9）为黄芩、当归、柴胡、代赭石、五指毛桃；方（10）为太子参、木香、海螵蛸、五指毛桃、赤芍；方（11）为枳壳、黄芩、柴胡、代赭石、鸡内金、五指毛桃。

表1 84味治疗肝硬化用药频次统计Table 1 Distribution of the frequency of 84 herbs for hepatic cirrhosis n（p/%）

表2 治疗肝硬化常用药物组合（支持度≥49，置信度≥0.9）Table 2 Herbal combinations for hepatic fibrosis（support≥ 49，confidence ≥ 0.9） n

表3 治疗肝硬化药物组方关联性分析规则（支持度≥49，置信度≥1）Table 3 Herbal combination association rules for hepatic fibrosis（support≥ 49，confidence ≥ 1） n

2.4 四气、五味和归经分析 对所用中药的四气、五味及归经进行提取分析，结果显示：四气中平性（402次）出现频率最高，其次是温（382次）、寒（360次）、凉（11次）；五味中甘味（808次）最高，其次是苦（484次）、辛（195次）、咸（50次）、涩（38次）、酸（23次）；归经频率依次为脾（722次）、肝（491次）、胃（461次）、肺（340次）、心（330次）、肾（208次）、小肠（148次）、膀胱（121次）、大肠（89次）、心包（57次）、胆（57次）、三焦（12次）。

图1 治疗肝硬化核心药物关联性网络和新方分析关联网络Figure 1 Illustration of core herbs and new candidate recipes for hepatic cirrhosis by network

2.5 证候分析 对所有证候进行提取分析，可知肝郁脾虚（38次）出现频率最高，其次是肝脾血瘀（21次）、肝脾湿热（10次）、肝脾两虚（6次）、肝肾不足（6次）、肝胆湿热（3次）、肝肾阴虚（2次）、气阴不足（2次）、脾肾不足（2次）。

3 讨论

3.1 辨证分析 肝硬化临床表现多归属于中医“臌胀”范畴，病位以肝为主，病机均围绕肝郁血瘀、脾胃失运，故治疗以健脾、疏肝化瘀为主。刘凤斌教授从“三因制宜”出发，结合领南地域湿热之气较盛，易侵袭人体，致脾虚、湿热内蕴[12]的特点，认为肝硬化临床辨证多以肝郁脾虚为多见，其次是肝脾血瘀、肝脾湿热。

3.2 主药分析 频数分析结果显示，频次居前10的中药为白术、鸡内金、赤芍、当归、甘草、丹参、五指毛桃、茯苓、黄芪、太子参。根据“治肝之病，当先实脾”、“脾胃为气血生化之源”，及患者临床表现多伴营养不良、低蛋白血症，刘凤斌教授提出肝硬化患者治疗需特别重视健运脾胃。现代药理研究也表明重用白术可实脾运脾理脾，促进胃肠蠕动，故可利腰脐之气以治疗气臌；又可利水消肿，通利水道，故能利腰脐之水以治水臌；还可软坚散结，活血化癖，故又能利腰脐之血以治血臌[13]。故白术作为主药之首，与太子参、茯苓、甘草合用取四君子汤之义，为补脾之基础；佐以甘温之黄芪、五指毛桃，使脾脏恢复生理功能“生气血、主运化”，扶正为关键。

肝硬化病机多见气滞、水瘀互结。鸡内金消食健胃、化坚消石，调理脾胃，使肝气得疏，具有利胆退黄、保肝解毒等作用。刘凤斌教授采用鸡内金疏肝，结合赤芍、当归、丹参养血柔肝、活血祛瘀，以恢复“肝主疏泄、藏血和体阴用阳”的功能；其中当归甘辛温，赤芍苦微寒，丹参甘微寒，均入心肝二经，三者合用可扶正并泻实，且当归可降低门静脉高压[14，15]。

以上10味药物以性平之四君子、鸡内金，加微寒（丹参、赤芍）、微温（当归、黄芪、五指毛桃）药物，主归肝脾两经，以平和之药通达脏腑，共奏健脾疏肝、活血化瘀之功效，为治疗肝硬化处方之基础。结合本课题组前期分析的刘凤斌教授治疗慢性萎缩性胃炎、胃食管反流病的用药规律，发现治疗以上3病均以太子参、茯苓、白术、甘草（四君子汤组合）益气健脾[16]。然三者病位、病机有所不同，其配伍的基础药物又有所不同。慢性萎缩性胃炎、胃食管反流病以乌贝散清热制酸，以枳壳破气化痰，而肝硬化偏重于赤芍、当归、丹参活血化瘀，提示刘凤斌教授辨病辨证相结合的选药组方思路。

3.3 临症加减变化 刘凤斌教授在上述10味主药中，针对兼见下肢水肿，证属肝脾两虚者，配伍猪苓、土鳖虫、太子参、党参以健脾行水通络；针对胁痛以刺痛为主，证属肝脾血瘀者，配伍蒲公英、苦参、荔枝核、三棱以清热利湿、破气消癥；针对纳差明显，证属肝脾湿热者，配伍茯苓、麦芽、牡丹皮、蒲公英、紫苏梗以清化胃肠湿热、醒脾消积；针对气滞血瘀疼痛较甚者，配伍苦参、泽兰、茜草、土鳖虫、荔枝核以清热化湿、行气活血通络。结合临床症状随症加减，体现了刘凤斌教授临床治疗肝硬化在健脾疏肝、活血化瘀的治法基础上，辨病与辨证结合，不局限于主方主药，善于变通的用药特色。

综上，刘凤斌教授治疗肝硬化时以恢复肝脾两脏生理功能为要。采用疏肝调肝、养肝柔肝之品如鸡内金、赤芍、当归、丹参等，恢复“肝主疏泄”、“肝藏血”生理特性；再依据治未病思想，“见肝之病，当先实脾”，以四君子加黄芪、五指毛桃健脾益气，防治脏腑传变之苦；另佐以破气、利水、通络、清热利湿等，新方组合体现随症加减思维。刘凤斌教授在治疗用药上结合现代药理研究成果，西为中用，根据患者证候变化，辨病辨证用药，临床收到确切疗效。