活血降糖饮联合硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察

帅优优，李惠林，张学文，楚淑芳，廖思，曾霖

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院，广东深圳 518033；3.陕西中医药大学第一附属医院，陕西咸阳 712000）

近年来，随着生活方式的不断改变，我国糖尿病的患病率呈逐年上升趋势，已从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[1]。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，以后者为常见，临床主要表现为双侧肢体麻木疼痛、感觉异常等，严重时终致足部溃疡、坏疽甚至截肢。因此，对本病尽早诊断并及时干预具有重要意义。目前西医治疗主要是控制血糖、神经修复及针对神经病变的发病机制治疗。而近年研究发现，中医药干预DPN也具有较好的临床疗效。本研究在控制血糖、血脂及血压等西医治疗的基础上，观察活血降糖饮治疗气阴两虚夹瘀型DPN患者的临床疗效及对血清25羟维生素D3[25（OH）D3]水平的影响，结果显示该方具有较好疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2016年12月至2017年12月深圳市中医院内分泌科门诊及住院部收治的明确诊断为气阴两虚夹瘀型DPN患者，共56例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各28例。本研究符合医学伦理要求并获医院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会糖尿病学分会制定的2017年版《中国2型糖尿病防治指南》[1]中DPN的诊断标准：①明确的糖尿病病史。②诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。③临床症状和体征与DPN的表现相符。④有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。⑤排除以下情况：其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变、脑梗死、格林—巴利综合征；严重动静脉血管性病变等；药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。

1.2.2 中医辨证分型标准 气阴两虚夹瘀型辨证参照2007年中华中医药学会颁布的《糖尿病中医防治指南·糖尿病周围神经病变》[2]。主症：肢体麻木，如蚁行感，肢末时痛，多刺痛，夜间为甚。次症：神疲气短，五心烦热，自汗，失眠多梦，腰膝酸软，头晕耳鸣。舌脉：舌质暗淡或有瘀点，苔薄或花剥少津，脉细数或细涩。满足主症2项、次症2项，舌脉各1项即可辨为此证。

1.3 纳入标准 ①符合上述DPN的西医诊断标准；②符合上述中医气阴两虚夹瘀型的辨证标准；③年龄20～75岁；④患者知情并同意参加本研究者。

1.4 排除标准 ①不符合纳入标准的患者；②年龄小于20岁或大于75岁者；③有严重肝肾功能不全或急性心脑血管疾病、急性感染、糖尿病急性并发症者；④近期补充维生素D制剂、骨化三醇及3个月内服用糖尿病周围神经病变药物者；⑤精神异常、有焦虑症不配合者；⑥其他疾病导致的周围神经病变者；⑦合并恶性肿瘤患者；⑧妊娠期或哺乳期妇女；⑨过敏体质或对本研究的药物过敏者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予控制血糖及硫辛酸治疗。参照2017年版《中国2型糖尿病防治指南》[1]中DPN的治疗原则。①基础治疗：糖尿病健康教育，低盐低脂糖尿病饮食，适当运动，控制体质量等；②控制血糖：合理选用口服降糖西药或胰岛素，使空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L；③抗氧化治疗：0.9%生理盐水（NS）250 mL+硫辛酸注射液（史达德大药厂生产，批准文号：H20050385；规格：0.3 g/支；成份：α-硫辛酸；辅料：乙二胺和注射用水）0.6 g，静脉滴注，每日1次，2周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.5.2 治疗组 在对照组治疗基础上给予口服活血降糖饮治疗。药物组成：黄芪、太子参各30 g，丹参、生地黄、山药、麦冬各15 g，牡丹皮、红花、五味子、黄精各10 g，熟大黄5 g。每日1剂，用水500 mL煎取约300 mL，分早晚2次温服。2周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 安全性指标 包括血常规、肝肾功能和心电图等，治疗前后各检测1次。

1.6.2 疗效性指标 ①中医证候积分：参照2007年《糖尿病中医防治指南·糖尿病周围神经病变》[2]及2002年《中药新药临床研究指导原则》[3]中糖尿病周围神经病变气阴两虚夹瘀证表现，即肢体麻木，肢末多刺痛、夜间为甚，神疲气短，五心烦热，自汗，失眠多梦，腰膝酸软，头晕耳鸣等共8项，每个症状分为无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）4个等级，并分别给予计相应的分数；舌质暗淡、有瘀点、苔花剥少津各计1分，脉细数、细涩各计1分。②肌电图检测：检测双侧胫神经的运动神经传导速度（MNCV）及感觉神经传导速度（SNCV），采用本院肌电图室丹麦维迪公司生产的KeypointTM型肌电图机检测。③血25（OH）D3水平测定：采用酶联免疫吸附法（ELISA）。各项指标均于治疗前后各检测1次。

1.7 疗效判定标准 依据中医证候积分、神经反射及肌电图电生理检查情况评价疗效，评价方法采用尼莫地平法，即：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：临床症状基本消失，膝、腱反射基本恢复正常，证候积分减少≥70%，神经传导速度提高≥10%；有效：临床症状较前好转，膝、腱反射部分恢复正常，证候积分减少30%～69%，神经传导速度≥5%；无效：临床症状无改善或加重，膝、腱反射依旧，神经传导速度未增加甚至延缓。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据的统计处理。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间两两比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 治疗组28例患者中，男15例，女13例；年龄20～75岁，平均年龄（63.2±5.6）岁；糖尿病病程（8.3±3.4）年，周围神经病变病程（3.6±1.8）年。对照组28例患者中，男11例，女17例；年龄20～75岁，平均年龄（62.8±5.8）岁；糖尿病病程（7.6±2.7）年，周围神经病变病程（3.4±1.5）年。2组病例的性别、年龄、糖尿病病程及DPN病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线资料基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显下降（P＜0.01），且治疗组的下降作用优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后5.34± 3.12①②7.28±2.96①组别治疗组对照组N 28 28治疗前11.00±2.56 10.12±2.45

2.3 2组患者治疗前后胫神经MNCV和SNCV变化情况比较 表2结果显示：治疗前，2组患者左右侧胫神经MNCV和SNCV比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的左右侧胫神经MNCV和SNCV均较治疗前增快（P＜0.05或P＜0.01），且治疗组对两侧胫神经MNCV和SNCV的改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表22组患者治疗前后胫神经MNCV和SNCV变化情况比较Table 2 Comparison of MNCV and SNCV of the tibial nerve in the two groups before and after treatment[，V/（m·s-1）]

表22组患者治疗前后胫神经MNCV和SNCV变化情况比较Table 2 Comparison of MNCV and SNCV of the tibial nerve in the two groups before and after treatment[，V/（m·s-1）]

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，④P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别治疗组N 28对照组右胫神经35.68±2.82 39.50± 2.32②③36.00±2.56 37.62±3.08①28时间治疗前治疗后治疗前治疗后MNCV左胫神经36.50±1.54 39.67± 2.16②④35.84±2.30 38.11±2.02②右胫神经37.30±2.03 42.84± 2.22②④36.42±2.11 39.72±2.21②SNCV左胫神经37.20±3.12 41.35± 2.78②④37.01±2.89 38.84±3.26①

2.4 2组患者治疗后临床疗效比较 表3结果显示：治疗4周后，治疗组总有效率为89.29%，对照组为57.14%，治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.5 2组患者治疗前后血清25（OH）D3水平比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清25（OH）D3水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清25（OH）D3水平均较治疗前明显升高（P＜0.01），且治疗组的升高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗后临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical efficacy in the two groups after treatment n（p/%）

2.6 安全性评价 2组患者治疗前后均未出现恶心呕吐、皮疹等不良反应，血常规、肝肾功能和心电图检查均未见明显异常改变。

表4 2组患者治疗前后血清25（OH）D3水平比较Table 4 Comparison of serum 25（OH）D3 level in the two groups before and after treatment[，c/（nmol·L-1）]

表4 2组患者治疗前后血清25（OH）D3水平比较Table 4 Comparison of serum 25（OH）D3 level in the two groups before and after treatment[，c/（nmol·L-1）]

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后55.38± 7.95①②50.23±7.67①组别治疗组对照组N 28 28治疗前36.55±8.06 35.26±7.93

3 讨论

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的并发症之一，其发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与高血糖、醛糖还原酶—多元醇—肌醇途径开放、蛋白糖基化异常、氧化应激、脂代谢异常和低血糖发作等因素相关。临床治疗主要针对发病机制和危险因素等进行相应治疗。硫辛酸作为一种强抗氧化剂，作用机制主要是通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，达到保护血管内皮功能[1]。有学者在对硫辛酸治疗DPN的发病机制导向治疗的回顾性研究中提出，从随机、双盲、安慰剂对照的临床试验和荟萃分析中获得了充分的证据，表明硫辛酸对DPN是有效和安全的，能改善感觉异常、麻木等症状，提高神经传导速度，具有良好的临床意义[4]。

25（OH）D3是维生素D在体内存在的主要形式，被认为是反映维生素D水平的金指标[5]。维生素D作为一种脂溶性维生素，具有保护胰岛β细胞、减少胰岛素抵抗的作用，当维生素D缺乏时可致糖代谢异常[6]，从而致使神经细胞变形，功能受到损伤[7]。现有研究[8]发现，血清25（OH）D3水平低下是DPN的独立危险因素。李兴梅等[9]通过观察117例糖尿病合并周围神经病变患者和138例单纯糖尿病患者的25（OH）D3水平，发现前者血清25（OH）D3含量显著低于后者。其原因可能是25（OH）D3缺乏引起机体氧化应激作用增强，生成的过氧化物损伤血管内皮，外加机体本身抗氧化能力降低，从而致使神经细胞功能紊乱。而本研究结果表明，治疗后，2组患者血清25（OH）D3水平均较治疗前显著升高，且治疗组较对照组升高更明显，其干预机理可能与活血降糖饮能够改善机体的氧化应激水平有关。

DPN多表现为肢体麻木、疼痛等，属中医学“消渴病痹症”范畴。其核心病机在于消渴久治不愈，耗气伤阴，气虚则血不能行而致血瘀，阴虚则虚火炼液为痰而致血瘀[10，11]，气血不荣，瘀血阻滞，肢体失养，故出现麻木不仁、刺痛等症状。因此，当以益气养阴、活血化瘀为治法。活血降糖饮是深圳市中医院内分泌科治疗糖尿病及其并发症的协定方，方中重用黄芪为君以补中益气，生地黄为臣以养阴生津，佐山药、太子参、黄精补脾益肺，麦冬、五味子养阴敛阴生津，丹参、红花、牡丹皮、大黄4味药为使以活血化瘀。诸药相配，共奏益气养阴、活血化瘀之功效。前期研究[12，13]发现，该方具有增强胰岛素敏感性，改善血糖血脂，降低血浆过氧化脂质水平，提高机体超氧化物歧化酶活性，从而减轻糖尿病过氧化损伤的作用。因此，活血降糖饮干预DPN可能是通过多条通路不同靶点以增强机体抗氧化应激水平来实现的，其具体分子作用机制还有待于进一步研究。

本研究结果表明，活血降糖饮联合硫辛酸治疗气阴两虚夹瘀型DPN患者，能显著改善患者的临床症状和体征，加快神经传导速度，升高患者血清25（OH）D3水平，其疗效优于单用硫辛酸的对照组，可在临床推广使用。