新生儿血友病A 11例病例系列报告

王 乐 杨 琳 张 鹏 周文浩 程国强

血友病是因凝血因子缺乏导致凝血功能障碍的遗传性疾病，以出血为主要临床表现，严重者可出现致残性关节畸形，早期诊断和治疗对于减少和减轻并发症具有重要意义。我国血友病诊断率仅约10%，儿童血友病平均诊断年龄在2岁左右[1]，而在发达国家50%以上的儿童血友病在新生儿期即诊断[2]，提示我国儿童血友病，特别是新生儿期血友病仍有较高的误诊和漏诊率。本文对复旦大学附属儿科医院(我院)收治的新生儿血友病A进行回顾性分析，以期提高对新生儿血友病的认识，加强早期诊断及治疗。

1 方法

1.1 血友病诊断标准及分型

1.1.1 诊断标准[3]①临床表现：有或无家族史，关节、肌肉、深部组织及其他部位出血，轻型仅有出血倾向。②疑为出血性疾病的患儿需做筛查实验，包括：PLT、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)或纤维蛋白原(FIB)正常，仅活化部分凝血活酶(APTT)延长，部分轻型患儿APTT在正常范围内；确诊实验需进一步检测凝血因子活性，因子Ⅷ、Ⅸ促酶活性(FⅧ:C，FⅨ：C)减少或缺乏，排除血管性血友病或获得性血友病。③基因诊断：检测到FⅧ基因或FⅪ基因突变是确诊血友病的直接依据。符合临床表现和确诊实验者可诊断血友病，当临床表现不典型时，基因检测可帮助确诊。

1.1.2 分型[3]根据凝血因子活性，分为重型(<1%)、中间型(～5%)和轻型(～40%)。

1.2 病例纳入标准 在我院HIS系统中行病案检索，纳入2016年2月1日至2019年6月30日在新生儿科住院，以“血友病”为出院诊断的病历。

1.3 临床资料截取 从HIS系统中回顾性截取以下临床资料用于本文分析：①一般情况：性别、胎龄、出生体重、分娩方式、Apgar评分、家族史；②临床特征：发病日龄、首发症状、出血表现、并发症；③实验室检查：APTT、PT、TT、FIB、FIB、PLT、Hb，凝血因子活性，基因检测；④治疗相关信息。

1.4 随访 2019年6月9～10日对纳入病例行电话随访。

2 结果

2.1 一般情况 表1显示，共纳入新生儿血友病11例，均为男性；平均胎龄(36.5±3.4)周，其中早产5例(45.5%)；平均出生体重(2 486±648)g，其中低出生体重儿6例(54.5%)；自然分娩3例(27.3%)，剖宫产8例(72.7%)；3例有明确血友病家族史(例3、4、8的患儿舅舅为血友病)，例7哥哥15 d时不明原因死亡。11例患儿出生后Apgar评分均>7分。

2.2 临床特征 11例患儿临床特征详见表1。中位确诊日龄9 d，其中10例在新生儿期确诊。例3和例4，例10和例11为双胎。例11虽入院常规查APTT延长，但因患儿无出血表现，未考虑血友病，33日龄因“坏死性小肠结肠炎，结肠多发狭窄”行手术，术后患儿皮肤出现瘀斑，复查APTT仍延长，结合46日龄时例10基因结果回报阳性，48日龄例11送检凝血因子Ⅷ活性0.6%，诊断血友病(重型)；考虑以上因素，例11虽不在新生儿期诊断血友病，但仍纳入本文分析。2例无出血表现；2例仅表现为皮肤穿刺部位瘀点瘀斑；消化道出血3例，其中上消化道出血2例，下消化道出血1例；皮下血肿3例；硬膜下出血2例，均因黄染不退完善影像学检查发现；颅内出血2例，其中例2为皮肤穿刺部位出血不止行影像学检查发现颅内出血。

2.3 实验室检查 11例患儿APTT均明显延长、PT轻度延长，3例TT轻度延长。FIB降低5例。Hb水平降低6例，PLT上升2例。11例均为血友病A，表现为FⅧ活性降低，其中中间型9例，轻型和重型各1例(一对双胎兄弟)。例11检测凝血因子时为肠狭窄术后并发感染、出血，凝血因子消耗，可能对活性测定有影响。

2.4 基因检测 表1所示，5例行基因检测，均为FⅧ基因异常。4例为基因突变，其中2例(例7和8)患儿母亲行基因检测证实为FⅧ基因携带者，2例(例10和11)为未报道FⅧ点突变；例9为FⅧ基因缺失。

2.5 治疗 入院后有出血表现患儿均予输注新鲜冰冻血浆(每次15～20 mL·kg-1)纠正凝血功能，复测APTT缩短9.2～99.4 s，平均(55.8±22.4)s。3例重度贫血患儿予以输注洗涤红细胞；2例因双胎早产气促予Biphasic辅助通气、咖啡因刺激呼吸中枢；3例消化道出血者予禁食、营养支持治疗，其中例11于10日龄出现便血，33日龄考虑“坏死性小肠结肠炎、肠狭窄”行剖腹探查术，予抗感染、输注白蛋白及IVIG支持。2例颅内出血者予头部制动，其中例6表现为抽搐和昏迷，并发脑积水，予降颅压、抗感染、禁食和营养支持治疗，并行脑室腹腔分流术。血友病A诊断明确后，均静脉输注Ⅷ因子(每次25～30 IU，每12 h输注1次)；监测患儿循环、呼吸及凝血功能等。7例好转出院，4例家属要求自动出院。

2.6 随访 电话随访时最小年龄6个月，最大3岁3个月，例1～6随访时年龄>3岁，例8～11随访时年龄<1岁。例7家属自动出院后失访。6例表现为磕碰后皮下血肿或搔抓后皮肤瘀点瘀斑，其中例5于2岁时出现踝关节自发出血表现。4例无出血表现患儿及1例(例9)皮肤瘀斑者，出院后未输注Ⅷ因子。3例患儿定期输注Ⅷ因子(例5每周1次，例6每2周1次，例8每月1次)，其中例6因并发脑出血和脑积水，有精神发育迟缓表现，现不能行走。例1不定期(磕碰、外伤后)输注Ⅷ因子。

3 讨论

血友病是X连锁隐性遗传的遗传性凝血因子缺乏疾病，包括血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)。血友病A更多见(85%)，多为男性发病，女性携带。理论上大部分血友病患儿应有家族史，但临床上由于家族中缺少男性或隔代遗传及基因突变，国内仅24.9%血友病患儿有家族史[1]。本研究仅3例有明确家族史，1例可疑家族史。

出血为血友病的主要临床表现，儿童多因肌肉、关节、皮下出血或外伤、手术后持续出血不止考虑该病，而新生儿期常因有创操作后如静脉穿刺、足跟采血等发生瘀斑、止血困难，也有消化道出血、头皮血肿[4]、颅内出血[5]、自发性脾破裂[6]、假动脉瘤[7]等的报道。本研究2例患儿以采血部位出血不止为首发症状，其他首发症状包括消化道出血、颅内出血、黄疸无明显原因加重，而3例患儿早期仅发现凝血功能异常，随后出现皮肤瘀点瘀斑、消化道出血表现。值得注意的是，本研究中2对双胎病初临床表现相同：例3与例4因机械辅助通气颜面部有瘀斑，例10及例11最初无出血表现，但例4与例11随后均出现了消化道出血。说明血友病临床表现的不典型性及多样性，在对新生儿凝血功能异常疾病诊断时需注意。另外，部分血友病患儿可无出血表现，仅出生时凝血功能提示异常，输注新鲜冰冻血浆及维生素K治疗有效，由于发病早、症状轻容易被误诊为新生儿出血症，随着患儿年龄增长逐渐出现颅内出血、关节出血等严重并发症，再次就诊才得以明确诊断[8]。本研究中例7出生时查凝血功能异常，但无特殊表现，考虑新生儿出血症，至22日龄因偶发轮状病毒腹泻，感染后精神反应差，复查凝血功能异常而确诊，而例10随访至今无出血表现，对此类新生儿应注意误诊及漏诊。因此，新生儿不论有无家族史，出生后多次检验提示APTT明显延长，无论有无明显出血，均需警惕血友病，进一步筛查。

实验室检验的异常包括原发疾病导致的凝血功能异常，以APTT延长为主，反复大量出血时因凝血因子消耗可存在TT延长，此时需与新生儿出血症相鉴别；也可有因出血导致Hb减少及胆红素水平升高。本研究11例新生儿初次检查APTT均延长，其中9例中间型患儿APTT明显延长，约为正常值3倍。对多数凝血功能异常的患儿，常输注新鲜冰冻血浆纠正，本研究中给予输注新鲜冰冻血浆后APTT平均缩短(55.8±22.4)s，因此对于已输注血浆的非首诊患儿及轻型血友病患儿，APTT延长可不明显，仔细询问病史后仍应考虑到血友病可能，必要时测定凝血因子活性明确诊断。新生儿FⅧ水平已达成人水平，当FⅧ浓度下降时即可考虑血友病A，出血的程度与FⅧ水平相关。本文11例患儿FⅧ活性均明显降低，1例轻型患儿无出血表现，9例中间型临床表现明显较之加重，而1例重型随访无自发出血表现，例11检测凝血因子时为肠狭窄术后并发感染、出血，消耗了凝血因子，考虑可能受该因素影响。

基因检测也可明确诊断，血友病A因凝血因子FⅧ基因位于染色体Xq28缺陷而致病。FⅧ基因突变类型包括点突变、缺失、插入和重排/倒位，点突变也是中型血友病A最常见的基因突变[9]。本文中5例行基因检测，以点突变为主(80.0%)，2例患儿父母经验证明确患儿母亲为FⅧ基因携带者，例10和例11为c.682C>A突变，在http://www.factorix.org/及http://www.hgmd.cf.ao.uk/ac/index.php未发现有相同的突变，为新发现的FⅧ基因突变，但未行父母验证。基因诊断对预防本病也有重要意义，如果女性为血友病携带者，应在孕前遗传咨询，妊娠期进行产前诊断，对具有血友病风险的胎儿做出产前预警，最大程度地降低孕妇和胎儿的出血风险[10]。

血友病目前尚无法治愈。重组FⅧ制剂是治疗血友病A的首选，可用于治疗及预防。重型患者可以通过常规预防性因子输注以预防或抑制出血，其他患者应在早期出现出血迹象时输注FⅧ因子。此外止血芳酸等止血药物也作为出血时的治疗手段。血友病作为单基因遗传病，是基因治疗的最佳靶疾病之一。血友病基因的治疗近年来取得了显著进展，国外已有血友病B基因治疗Ⅰ/Ⅱ期临床实验成功的报道：在10名受试婴儿中，6名随访4年多凝血因子仍在正常水平的5%左右表达[11]。基因治疗或将成为治愈血友病的最终手段。血友病最常见的并发症是关节积血，若不及时治疗，反复的关节内出血会发展成滑膜炎，从而导致关节损伤和随之而来的肌肉萎缩，严重影响患儿的预后及生存质量。国内大样本量研究显示儿童血友病确诊年龄在2岁左右，平均初次出血表现出现于生后9个月[1]。而本文中血友病确诊平均日龄13 d，大部分初次出血即可及时诊断，随访患儿预后也优于以往研究，仅1例患儿有自发性关节出血1次，因此提高对该疾病的认识，新生儿期尽早明确诊断，及时治疗随访，对于患儿预后有着重要意义。