抑制炎性细胞因子与类风湿关节炎合并急性心肌梗死患者颈动脉斑块相关性研究*

王 颖，白 琳，张 洁，张俊丽，殷 强，梁宏亮

1.陕西省中西医结合医院(西安市第五医院)中医风湿科(西安 710082)；2.空军军医大学西京医院心血管外科(西安710032)

大部分急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)病因与动脉粥样硬化联系密切，通常情况下动脉粥样斑块破裂作为血栓的媒介，进而堵塞血管，造成心肌梗死[1]。已有相关研究证实，炎症反应参与动脉粥样硬化开始、发生发展至不稳定情况，同时与类风湿关节炎并发动脉粥样硬化密切相关[2]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与调节血管炎症反应，是由T细胞及活化的巨噬细胞分泌得到[3]。另有研究表示，TNF-α受体与动脉粥样硬化形成重要细胞表面密切相关，抑制TNF-α表达，可能利于急性冠脉综合征患者[4]。基于此，本研究就我们收治的112例类风湿关节炎合并急性心梗患者临床资料进行回顾性分析，旨在探讨抑制炎性细胞因子对类风湿关节炎合并急性心梗患者颈动脉斑块的相关性。

资料与方法

1 一般资料 收集2016年4月至2017年7月间本院就诊的类风湿关节炎合并急性心梗患者112例，并随机分为观察组和对照组各56例。病例纳入标准：确诊的类风湿关节炎患者，同时明确诊断合并心肌梗死；年龄大于18岁；均能配合研究始终，并经患者及家属签署研究相关知情同意书。排除标准：复发性感染史、单纯性类风湿患者以及同时并发全身系统性炎症反应；近期因各种原因使用抗炎药物，以及各种原因不能配合研究者。其中，观察组男性22例，女性34例，平均年龄(61.52±2.43)岁；对照组男性20例，女性36例，平均年龄(62.33±2.61)岁；两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究已经得到我院伦理会审核批准。

2 治疗方法 两组针对急性心肌梗死均予心电图、呼吸机等仪器进行严密监护，进行血流动力学指标检测，同时予患者静注血管相关性药物，如硝普钠、P物质、乙酰胆碱等，缓慢有序增加剂量，严格检测患者各项生命体征。另外，观察组在常规治疗上静脉注射依那西普(TNF-α拮抗剂，0.47：25 mg，国药准字号：S20170048)25 mg/次，2次/周，同时联合静脉注射甲氨蝶呤(国药准字号：H22022674)10 mg/次，2次/周，均12周为1个疗程。对照组在常规治疗上予0.9%氯化钠注射液(100ml∶0.9g，国药准字H20123141)100 ml/次，静脉注射，2次/周，治疗12周。

3 观察指标 采集清晨空腹静脉血(4ml)，使用柠檬酸钠抗凝检测组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA)，使用枸橼酸钠抗凝(浓度0.129mol/L)检测纤溶酶原激活物抑制剂(Plasminogen activator inhibitor，PAI-I)，使用乙二胺四乙酸抗凝检测细胞因子。采用酶联免疫法测定患者血浆中TNF-α和白细胞介素6(Interleukin，IL-6)浓度；采用化学发光底物法检测t-PA、PAI-I；采用Access自动化学发光免疫分析仪检测红细胞压积、白细胞数量；使用动脉灌注血管舒张剂检测血管舒缩功能；采用流式细胞分析仪分析血小板功能及活性。观察并记录两组患者入组时间、肌钙蛋白峰值、高敏C反应蛋白(Hs-CRP)、白细胞计数(WBC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血压、吸烟史、既往病史和用药物史等基线特征。

4 统计学方法 选用SPSS 20.0 统计学软件；计量资料以均数±标准差表示，进行正态性和方差齐性检验，独立样本采用t检验；计数资料以及等级资料等以例数和构成比/率等形式描述，采用χ2检验。P<0.05认为差异具有统计学意义。

结 果

1 两组观察治疗前临床相关资料比较 两组患者入组时间、肌钙蛋白峰值、Hs-CRP、WBC、胆固醇、HDL-C、LDL-C、TG、血压、吸烟史、既往病史和用药物史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2 两组治疗前后细胞学效应和细胞因子比较 观察组治疗24 h后TNF-α、中性粒细胞、淋巴细胞、IL-6、TNF-α水平均较前降低，相比较有统计学差异(均P<0.05)；而单核细胞较治疗前升高，但比较无统计学差异(P>0.05)。观察组治疗前后各指标差值明显低于对照组，相比较有统计学差异(均P<0.05)。见表2。

3 两组患者治疗前后血小板活性和纤溶功能比较 观察组治疗24 h后单核细胞与血小板聚合增高，t-PA明显减低，相比较有统计学差异(均P<0.05)；而血小板P-selectin、PAI-I治疗后均降低，但相比较无统计学差异(均P<0.05)。与对照组相比较，观察组治疗前后单核细胞与血小板聚合率差值更低(P<0.05)。见表3。

4 血管舒缩功能比较 两组患者心率、体循环血压比较无统计学差异(P>0.05)；前臂血流量与动脉内灌注血管舒张相关性药物硝普钠、P物质及乙酰胆碱剂量依赖性明显增加，但观察组与对照组硝普钠、P物质及乙酰胆碱同剂量时前臂血流量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

5 两组纤溶功能比较 对照组基线时和治疗后t-PA活性类似，相比较差异无统计学意义(t=0.341，P=0.733)；观察组TNF-α拮抗剂治疗24h后t-PA活性明显低于治疗前，差异具有统计学意义(t=3.083，P=0.002)；观察组和对照组t-PA活性与P物质输注具有剂量依赖性。

表1 两组观察治疗前临床相关资料比较

表2 两组治疗前后炎症反应比较

表3 两组治疗前后血小板活性和纤溶功能比较

表4 两组血管舒缩功能比较

讨 论

心肌梗死和卒中等不良心血管事件发生率增高在临床上与呼吸系统和尿路感染等常见急性炎症性疾病密切相关，临床上常升高炎性递质水平来预测心血管各种状态的发生情况[5]。近年来，动脉粥样硬化及血栓事件中，抗炎治疗研究较少。既往研究表示，T淋巴细胞和单核细胞与动脉粥样硬化斑块稳定具有相关性，同时还发挥形成动脉粥样硬化及斑块不稳定情况作用；基于此，激活巨噬细胞与T淋巴细胞有利于加速TNF-α分泌，调节血管炎症反应[6]。局部血管炎症反应增强是由于动脉系统TNF-α水平异常增高，显著降低内皮依赖性血管舒张作用，同时与高急性t-PA释放代偿性联系密切[7]。本研究结果表示，观察组患者治疗后的TNF-α水平和单核细胞与血小板聚合率明显增高，t-PA则降低；而且观察组治疗前后单核细胞与血小板聚合率更低；提示可能存在TNF-α水平抑制对PAI-1和t-PA相应的P物质水平无显著影响的状态，亦即对急性心肌梗死患者影响甚微。

急性心肌梗死患者的凝血系统常规情况下会发生显著变化，造成机体处于不稳定状态，同时还会增加患者血小板活性，导致血小板聚上升，提示患者处于高血小板活性，会造成发生血栓风险率显著上升[8]。基于此，严格检测患者血小板功能对患者预后具有重要意义，另外评估患者血管舒张功能有利于检测患者心肌功能，准确观察评价患者的疗效及预后具有重要价值[9]。心衰患者血清TNF-α水平较高，相关研究表示，抑制充血性心力衰竭患者TNF-α水平，在一定程度上可以稳定内皮功能及左心室收缩功能[10]。柳潇等[11]研究表示，抑制小鼠体内TNF-α水平可以保护心肌，使心肌细胞凋亡率以及心肌梗死面积减少。姚建华[12]研究表示，对类风湿性关节炎患者使用TNF-α拮抗剂能够减少患者炎症反应，使血管内皮功能及血脂保持稳定，对患者发生动脉粥样硬化能够有效降低，进而使心血管疾病风险率降低。既往有研究提示，抑制TNF-α水平的前提下充血性心力衰竭患者症状并不会得到明显改善[13]。本研究结果印证了这个观点，研究中首先可见两组患者心率、体循环血压比较差异无统计学意义；此外前臂血流量与动脉内灌注血管舒张相关性药物剂量依赖性明显升高，但观察组与对照组硝普钠、P物质及乙酰胆碱同剂量时前臂血流量比较，但差异未见统计学意义。所以，临床上适度抗炎治疗并没有改善患者外周血管的舒缩及纤溶功能，但增加了单核细胞与血小板聚集能力，可能会导致潜在性血栓形成；从药物使用安全性方面考虑，高剂量TNF-α拮抗剂在一定程度上会导致心力衰竭患者病情恶化。

综上所述，抑制炎性细胞因子能够降低类风湿关节炎合并急性心梗患者系统性炎症，可激活血小板但不能对外周血管舒缩功能或纤溶功能造成影响，因此抑制炎性细胞因子并不能影响类风湿关节炎合并急性心梗颈动脉斑块。