兽药行业管理政策及兽药评审新举措解读

孙亚磊

（青岛动保国家工程技术研究中心有限公司 山东青岛 266001；国家动物用保健品工程技术研究中心 山东青岛 266001）

2019年10月30日，以“增强创新技术能力，拓宽行业发展方向”为主题的中国畜牧兽医学会动物药品学分会新兽药研发相关问题研讨会在郑州举行。此次会议，大咖云集，重磅信息频发，干货满满，引得三百余人参会，充分说明大家对行业发展及创新意识的关注度提升。农业农村部畜牧兽医局药政药械处谷红处长和中国兽医药品监察所化药评审处董义春处长对近期兽药行业新政进行了解读。

谷红处长作了题为《兽药行业管理政策解读》的报告，报告的内容分三部分：GCP；192 号、194 号公告；法规修订。

1 兽药临床试验质量管理规范（GCP）

GCP 的目的就是围绕“研好药”展开的，确保临床试验数据真实、有效。GCP 相关的法规规章和文件有《兽药管理条例》《新兽药研制管理办法》《兽药产品批准文号管理办法》《兽药非临床研究质量管理规范》（2336 号公告）《兽药临床试验质量管理规范》（2337 号公告）兽药非临床研究与临床试验质量管理规范监督检查办法（2387 号公告）《兽药非临床研究质量管理规范监督检查标准》和《兽药临床试验质量管理规范监督检查标准》及其监督检查相关要求（2464 号公告）。自2018 年1 月1 日起，所有申请的新兽药药理毒理及临床试验，必须在GLP（兽药非临床研究质量管理规范）和GCP 单位完成，所有比对所需的生物等效、临床等效和休药期验证均需在无隶属关系的GCP 单位完成。截止2019 年10 月31 日，通过GCP 的单位共29 家，GLP 单位共5 家。

GCP 自2015 年开始实施以来，政策不断变化，在监督检查中摸索前行。目前兽医局及质量监督处基本已达成共识，政策及要求愈来愈清晰。主要关键点：

1）机构资质要求。GCP 单位机构应具有独立法人资格或经法人授权，不得联合申报。

2）关于人员任职和资质要求。项目负责人数量满足临床试验需求即可，项目负责人组织或参加过兽药临床试验（但不包括模拟实验），即认定其该项经历符合要求。内部各技术岗位人员的配备满足临床试验需求即可，对兼任机构不同岗位不作限制。从事临床试验的所有技术人员均应在已获得证书的CMA（检验检测机构资质认定证书）或者CNAS（中国合格评定国家认可委员会）体系内的人员（并在有效期内）。

会议现场

3）对于动物试验技术人员的管理。动物试验中免疫活动和现场试验记录涉及到观察、测温、采血等项目的操作应由临床试验机构技术人员完成或在上述人员监督指导下完成，其他人员可以辅助，但记录应由临床试验机构的技术人员填写。所有实验室（包括动物实验室）试验或检测均不得委托其他单位或本临床试验机构内未纳入认证认可体系的实验室完成。

4）关于临床试验机构管理。临床试验机构纳入GCP 管理体系的所有实验室（包括动物实验室）均应通过CMA认证或CNAS认可。

5）关于资质要求。临床试验机构获得的CNAS 实验室认可证书上的“法人”或CMA 资质认定证书的“名称”内容应与《兽药临床试验质量管理规范监督检查报告表》中“单位名称”或其授权人名称一致。

6）关于租赁实验室设施设备管理。允许长期租用，租期至少2～3 年，且应纳入GCP 体系进行有效管理，并在已获得证书的认证认可范围内，租赁期间不得由其他单位使用。

7）关于动物试验场所。临床试验中需对试验动物开展攻毒试验的，应在临床试验机构的动物实验室开展。涉及需审批的事项，应按有关规定报批。

8）关于兽药临床试验时间问题。近5 年内已完成相关临床试验项目，无论是在兽药GCP 建立前后或认证认可前后完成，只要符合GCP 要求，均视为符合评定标准中“完成此次申报的兽药临床试验项目1 次以上”的要求。

9）关于模拟试验。原则上，已完成的兽药临床试验应为经审批或备案后开展的临床试验，否则可采用模拟临床试验方式检验兽药GCP 体系运行情况。如进行模拟临床试验，一般应采用已批准上市产品按照符合兽药GCP 要求的临床试验方案开展试验。兽用生物制品有效性模拟试验中应选择需要开展攻毒试验的产品进行，可选一个试验点，至少1/3 注册用临床试验动物数量开展模拟试验，并应至少完成一次攻毒试验。

10）关于体外诊断制品。兽用体外诊断制品不需报告并接受兽药GCP 监督检查。

2 192 号公告和194 号公告

192 号公告公布了第二批比对目录，并对比对及一些特殊情况做了更细化和人性化的措施。比如，第二批比对目录公布了截至2018 年4 月批准的所有新兽药，对尚在监测期内的新兽药就可以提前开展比对试验研究，但需要监测期满后方可上报。首次明确中兽药监测期满后也需要进行药学比对（从药学比对的要求来看，中兽药企业想要成功实现与原研一致的比对难度很大）。对有效期满前未进行再注册的进口兽药产品，《进口兽药注册证书》失效，但兽药质量标准继续有效；如相同品种有新的兽药国家标准，则执行新的兽药质量标准。对无法取得参比品的，原料可按照三类新兽药，制剂按照五类新兽药注册资料申请，核发兽药批准文号，不核发新兽药证书，不设监测期。对于“僵尸新兽药”，如取得《进口兽药注册证书》1 年内未进口的品种，以及新兽药取得产品批准文号后1 年内未生产的，其他单位可参照原料可按照三类新兽药，制剂按照五类新兽药注册资料申请，核发兽药批准文号，不核发新兽药证书，不设监测期。

194 号公告明确了促生长类药物饲料添加剂退出的时间表。自2020 年1 月1 日起，退出除中药外（山花黄芩提取物散、博落回散）所有促生长类药物饲料添加剂。自2020 年7 月1 日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂的商品饲料。促生长药物饲料添加剂的退出，给替抗产品带来了市场空间。2020 年7 月1 日前，完成“兽药添字”转“兽药字”文号变更工作。

3 关于兽药管理法规制修订重点及思路

现行的与新兽药相关的法规条例基本上是2004 年左右制定的，随着时代发展已经不能满足现行新兽药的相关研发需求和趋势。所以兽医局已着手对《兽药管理条例》（2004 年）、《兽药生产质量管理规范》（2002 年）、《新兽药研制管理办法》（2005年）、《兽药注册办法》（2004 年）、《兽药注册资料要求》（2004年）、《兽用生物制品经营管理办法》（2007 年）进行制修订，目前相关工作已着手启动。正在研究制修订的包括：兽药标准管理办法（国家标准+注册标准）、兽用生物制品批签发管理办法、兽药委托生产管理办法、兽药出口、网络销售管理有关规定。预计近期会发布《兽药管理条例》修订征求意见稿，《兽药生产质量管理规范》正式稿。积极推进新兽药研制管理办法、兽药注册办法及兽药注册资料要求，此次制、修订属于自上而下的全方位修订，估计持续周期在3～5 年左右。

《兽药管理条例》修订重点：①完善兽药定义，科学定义假劣兽药；②实施注册制，取消兽药产品批准文号有效期；③完善兽药标准体系（国家标准、企业注册标准）；④增加委托生产、网络销售、兽药追溯等内容；⑤严格监管措施，加大处罚力度。

《兽药生产质量管理规范》修订主要变化：①提高了无菌兽药和兽用生物制品的生产标准：将无菌兽药和兽用生物制品设置为A、B、C、D 等四个级别，增加了生产环境在线监测要求；②提高了特殊兽药品种生产设施要求：独立建筑物（消毒剂和杀虫剂）或独立生产车间；③提高并细化了软件管理要求；④提高了从业人员的素质和技能要求；⑤提高了文件管理要求。

《新兽药研制管理办法》《兽药注册办法》以及《兽药注册资料要求》的修订：①严格新药定义，解决新药不新问题。新药不再分一、二、三类。诊断制品不再核发新兽药证书，直接核准标准、发放产品批准文号（近期会公布实施）；②完善兽药注册规定，确保新产品安全、有效、质量可控。细化注册资料技术要求，提高可操作性，避免理解误差，最大程度控制自由裁量权；③根据不同产品特性，资料要求科学做好加减法；增加水产养殖用、宠物用兽药等注册资料要求；④增加补充注册，生产工艺变更：注册、备案或报告；⑤加强现场核查、送样改为现场抽样，确保研究数据真实、样品真实；⑥强化惩处，严厉打击数据或资料等造假行为；⑦引导、促进真正的技术转让和转化，真正实现上下游技术、产学研一体化。

董义春处长作了题为《兽药评审新标准新措施介绍》的报告。报告内容主要包括四部分：网上评审系统介绍；评审中的沟通交流工作；临床试验备案问题；评审标准问题。

1 网上评审系统

网上评审的法规依据是农业部公告第2599 号。自2018 年11月1 日启动兽药评审系统（农业农村部公告第75 号）。网上评审主要包括网上申报、网上评审、网上沟通交流和数据库四个模块。目前网上申报是对于已经通过形式审查的产品，需要提交网上申报，申报时要注意电子版材料务必与纸质资料内容完全一致。目前兽药评审系统与部行政审批系统还未统一，还需2 次分开填报，待部里打通系统以后，只需提交一次即可。填报的材料经随机选取相关领域专家，进行网上评审，评审时限为10 个工作日，截止2019 年8月底，已网上评审中化药品种127 个，生药品种132 个。

网上评审的重大突破就是有了网上沟通交流机制：包括评审中的共性问题、资料库数据查阅、特定问题解答（申报产品、申报单位一对一）。

2 评审中的沟通交流工作

1）网上交流。无评审系统账号的，可以登录中国兽药信息网，查看针对一些共性问题的解答；对有兽药评审系统账号的，可以查询共性问题和特定问题交流。

2）会议交流。取消第一次初审时介绍情况的环节，从第二次初审直到复审，如对评审意见有需要解释的，均可向评审中心办公室提取在评审会上解释说明的申请。对退审产品，申报单位有权利申诉，通常情况下安排下次评审会议审议。

3）咨询日交流。特定时间（每周固定一天），需要提前申请，针对正在评审的品种，有面对面交流需要的。有些能当场给出答复，有些需要研究后答复，甚至咨询专家意见后答复。

4）电话交流。简单问题、紧急问题、程序性问题。双方均有电话记录，一般能电话咨询的问题，都是小问题，建议从各方渠道查询。

5）信函交流。目前应用较少，只针对退审回函无申诉意见使用。

3 临床试验备案问题

依据农办牧[2019]30 号文件，新兽药开展临床试验前均需备案。备案表上要有备案单位意见及公章，备案表可以邮寄，也可专人送达。备案表送达后评审中心即进行封存。待新兽药注册资料提报后，再开封，一一对应备案试验方案和注册资料试验报告结果（时间、内容等是否与方案一致）。所有试验均需备案。试验方案发生修改的，也需要重新备案报送评审中心。

4 评审标准问题

目的是为统一评审标准、提升评审尺度的一致性、减少人为判断的误差，践行“依法、科学、公正、高效”的评审理念。目前已制定实施五个评审标准：《兽用化学药品药学研究评审技术标准（试行）》《兽用中药、天然药物药学研究评审技术标准（试行）》（农牧便函[2017]1019 号）《兽用化学药物临床药代动力学试验资料评审技术标准（试行）》《兽用化学药品生物等效试验资料评审技术标准（试行）》《兽用中药、天然药物药理毒理与临床研究评审技术标准（试行）》（农牧便函[2018]395 号）。虽然这些评审标准实际是给评审专家看的，掌握评审尺度。但更值得所有研发人员细致研究，严格按照442 公告和相关指导原则，结合现有评审技术标准，来提升新兽药研发的成功率！

从谷红处长和董义春处长的报告中可以看出，兽药相关法规的制修订及新兽药评审新举措借鉴了欧盟、FDA 及人药的很多政策和思路，使得兽药研发和生产更加科学和高效。促进了行业的进步和发展，需要各位同仁以乐观的心态，积极应对和拥抱行业的进步和变化，真正开发安全、有效、质量可控的“新兽药”！