血清 IL-4、hs-CRP 、IL-17、IL-33及Ang-2 浓度变化在儿童支气管哮喘中的意义

刘春红，完艳勋颜

(周口市儿童医院，河南 周口 466000)

小儿支气管哮喘病情迁延不愈,临床上反复发作,对于小儿的生活质量及生长发育等均造成了严重的影响。相关研究证实小儿支气管哮喘的发病率可达0.007%以上,且近三年来呈现出一定的上升趋势[1,2]。

细胞炎症因子在促进呼吸系统疾病的发生发展过程中发挥了重要的作用,细胞因子可以通过促进巨噬细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润,提高呼吸道黏膜高反应性,进而促进哮喘病情的进展[3,4]。血清白细胞介素-4（IL-4）、IL-17、IL-33、超敏 C 反应蛋白（high sensitive C reactive protein，hs-CRP）、血管紧张素-2（angiotensin-2，Ang-2）等可以加剧呼吸道黏膜的炎症性损伤，加剧哮喘患儿的喘憋、咳喘等症状[5,6]。本研究选取2014年1月至2016年12月在我院儿科诊治的150例支气管哮喘患儿进行研究,探讨了其血清中相关细胞炎症因子的改变，及其与小儿支气管哮喘的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年12月在我院儿科诊治的150例支气管哮喘患儿进行研究（哮喘组）、选取同期健康儿童60例（健康组）。

哮喘组150例，男79例、女71例，年龄5～13岁，平均7.61±2.03岁，其中急性发作期82例、临床缓解期68例。健康组60例，男33例、女27例，年龄5～13岁，平均7.95.0±2.47岁。两组患儿的年龄、性别差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 ⑴哮喘患儿的诊断标准参考2016年中华医学会儿科学分会制定的 《儿童支气管哮喘及防治指南》中的标准[7]；⑵患儿主要表现为以呼气相为主的哮鸣音、呼气相延长；⑶支气管激发试验或运动试验阳性；⑷支气管舒张试验阳性第一秒用力呼气容积（FEV1）增加≥12%，FEV1增加绝对值≥200ml；⑸患儿年龄5～13岁；⑹能够配合完成相关检查，获得家长的知情同意。

1.2.2 排除标准 ⑴近两周内服用糖皮质激素、免疫抑制剂；⑵心力衰竭、肺功能衰竭；⑶伴有系统性红斑狼疮、肌皮炎、幼年类风湿性关节炎；⑷伴有血液疾病、肿瘤、下呼吸道及感染性疾病。

1.3 检测方法 采集空腹静脉血,1500r/min离心分离血清，-20℃保存待测,1周内检测IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2,采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测,检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。

1.4 统计学方法 数据统计分析采用SAS10.0进行处理，计量资料采用均数±标准差（）进行统计描述,两组间比较采用t检验;相关性分析采用Pearson线性相关分析法；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 哮喘组和健康组儿童的血清炎症因子水平比较 哮喘组患儿血清的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2均高于健康组，差异具有统计学意义（P<0.05）；见表 1。

2.2 不同病情的哮喘组患儿的血清炎症因子水平比较 急性发作期哮喘组患儿血清的IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2均高于缓解期哮喘患儿，差异具有统计学意义（P<0.05）；见表2。

2.3 哮喘组患儿血清炎症因子之间的相关性分析哮喘组患儿血清的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2之间均呈显著的正相关关系（P<0.05）；见表3。

3 讨论

先天性呼吸道黏膜发育障碍、自身免疫力的下降及遗传易感因素等,均可以促进小儿支气管哮喘的发生发展，特别是在家族史的患者中，哮喘的发病率更高，可较普通人群上升3~4倍[8]。小儿哮喘不仅可以导致长期咳嗽、咳喘等症状，影响到患儿的生活和学习,同时还可以影响到患者的自身免疫系统，导致多脏器的损伤，并可促进肺心病及肺动脉高压的发生[9,10]。一项汇集了163例样本量的临床研究显示,糖皮质激素联合支气管扩张剂治疗小儿哮喘的临床总体有效率不足45%[11]，临床治疗存在一定的局限性,而通过对于小儿支气管哮喘发病过程中的相关机制的研究，可以为哮喘的生物学治疗方式提供新的途径,并为揭示哮喘的发病机制提供思路。

IL-4、IL-17、IL-33等可以通过诱导补体系统的分化和成熟，增加血管的通透性，促进自身免疫复合物对于呼吸道黏膜上皮组织的损伤。IL-4、IL-17、IL-33结构上保护了多个可结合肿瘤细胞表面抗原的糖蛋白区域，可以诱导免疫复合物的浸润，促进免疫复合物诱导的单核细胞和巨噬细胞对于肺泡上皮的损伤[12,13]。hs-CRP、Ang-2由淋巴细胞分泌，在正常人体中的表达浓度较低，而在炎症及自身免疫性疾病中，hs-CRP、Ang-2作为生物活性较高的糖蛋白,可以诱导下游细胞炎症因子的富集或者活化，进而加剧病情的进展[14]。

表1 哮喘组和健康组儿童的血清炎症因子水平比较（）

表1 哮喘组和健康组儿童的血清炎症因子水平比较（）

组别 n IL-4（mg/L） IL-17（ng/L） IL-33（ng/L） hs-CRP（mg/L） Ang-2（ng/L）哮喘组健康组t值P值150 60 131.51±39.07 11.68±4.23 23.668＜0.001 18.53±3.75 6.42±2.01 23.668＜0.001 841.93±188.75 564.40±94.35 10.894＜0.001 4.57±1.28 1.20±0.77 19.045＜0.001 109.63±37.25 41.15±14.41 13.816＜0.001

表2 不同病情的哮喘组患儿的血清炎症因子水平比较（）

表2 不同病情的哮喘组患儿的血清炎症因子水平比较（）

组别 n IL-4（mg/L） IL-17（ng/L） IL-33（ng/L） hs-CRP（mg/L） Ang-2（ng/L）急性发作期缓解期t值P值82 68 155.26±37.04 101.58±35.99 8.95＜0.001 21.40±3.03 15.76±3.11 11.214＜0.001 994.82±156.07 678.36±122.75 13.592＜0.001 5.76±1.13 3.20±1.09 14.035＜0.001 120.85±34.69 71.67±25.54 9.708＜0.001

表3 哮喘组患儿血清炎症因子之间的相关性分析

本研究发现小儿哮喘患者的血清中相关细胞炎症因子的表达呈现出了明显的高水平，其中IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2 等均明显高于正常对照人群，差异具有统计学意义，提示相关细胞因子可能参与到了哮喘的发生发展过程中。IL-4、IL-17、IL-33可以通过促进巨噬细胞、单核细胞对于呼吸道黏膜的损伤和吞噬作用,加剧黏膜的高反应性，加剧患儿咳喘症状，而hs-CRP、Ang-2可以促进哮喘患者呼吸道黏膜表面肥大细胞的活性，促进外因诱导下的病情的进展。 Shimoda T等[15]研究者通过回顾性分析了80例样本量的哮喘患儿的临床资料，发现IL-4及hs-CRP等可较普通对照人群上升3～4倍，这与本研究的结论较为一致。而通过对于不同病情的哮喘患儿的血清学指标的分析可以发现，在急性发作期患儿血清中，hs-CRP、IL-4、IL-17等的表达明显高于对照组，提示IL-4、IL-17等在急性期患者的病情发作或者病情的持续性进展中具有显著的促进作用。但需要注意的是，Shimoda T等研究者的研究中并未发现血清中IL-4、IL-17等细胞炎症因子的表达与不同病情哮喘的关系，这与本研究的结论存在一定的差别，考虑到检测方法的不同、临床病例的纳入排除标准的不一致，均可能导致了研究结论的差别。不同细胞炎症因子的内部关系研究可以发现，IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2 之间均呈显著的正相关系,提示不同的因子可能相互之间存在一定的协同作用,但具体的机制仍然需要后续研究的进一步证实。

综上所述，在哮喘患儿血清中的IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2等细胞炎症因子呈现出了明显的高表达，且在急性发作期患者中，相关细胞炎症因子的表达浓度更高。本研究的局限性在于未能充分探讨的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2等细胞炎症因子内部间的具体联系机制。