SAPHO综合征患者临床特征分析

王卫涛 ，郑朝晖 ，谢荣华 ，吴振彪 *

SAPHO综合征是一种以包含5组临床特征为主的慢性炎症性疾病，主要表现为皮肤、骨和关节受累，其特征包括滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎［1］。目前对于该病的报道及研究仍缺乏大样本的数据支持。本文对空军军医大学（原第四军医大学）西京医院收治的12例SAPHO综合征住院患者的临床资料进行分析，归纳总结其临床特点、血清学、影像学及病理等相关特征及治疗效果，为该病的诊治提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2012年2月—2018年5月空军军医大学第一附属医院收住院的12例SAPHO综合征患者。其中5例收治于免疫科，7例收治于皮肤科。12患者均符合2012年NGUYEN等［2］提出的SAPHO综合征诊断标准。

1.2 研究方法 回顾性分析SAPHO综合征患者的发病特点、临床表现、影像学表现、血清学检查、皮肤组织活检、治疗及随访。

2 结果

2.1 发病特点 12例患者中男8例、女4例；发病年龄为17～53岁，平均（37.8±11.8）岁；病程为2个月～25年。其中6例以皮肤受累为首发表现，4例以骨关节受累为首发表现，2例几乎同时出现以上表现。

2.2 临床表现 12例患者均出现皮肤病变，其中10例表现为掌跖脓疱疹（见图1），2例发生面部痤疮〔1例17岁（见图2）、1例40岁〕、2例单纯为双手掌脓疱疹，1例出现银屑病样指甲改变。骨关节受累多表现为骨炎和骨肥厚，表现为受累关节肿胀、压痛及活动受限。本组患者骨关节受累情况分别为：胸肋关节10例，胸锁关节9例，椎体7例，胸骨5例，肋骨3例，骶髂关节2例，髌骨2例，肩关节、肱骨及膝关节各1例。

2.3 影像学表现 12例患者影像学检查包括：X线、CT、MRI、骨扫描（ECT）、关节超声、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等。

X线检查：8例行X线检查，2例提示腰椎横突肥大，2例检测出椎体代谢活跃，1例检测出腰椎间隙变窄，1例检测出肋骨密度增高，均未提示关节炎性改变。

CT检查：6例患者行CT多部位检查，4例明确骶髂关节炎性改变、关节面侵蚀受损，3例发现右侧锁骨胸骨端体积增大，1例骨皮质下见虫噬样改变，边缘毛糙，临近骨膜增生，3例发现椎体破坏。其中1例行CT三维重建，显示L5右侧横突增生、肥大，局部骨质缺损。

MRI检查：3例患者行MRI检查，其中1例表现为C6、C9～11、L4～5、骶髂关节骨质见多发片状长 T1T2 影，1例提示双侧骶髂关节间隙变窄、双侧骶髂关节骨质异常信号，长T1T2信号影，T2抑脂序列高信号，双侧髋关节未见异常；1例见颈椎异常信号。

关节超声：7例患者行关节超声检查，其中1例示右侧胸锁关节区域低回声，少许血流信号，关节面不平整，诊断滑膜炎；1例示双侧胸锁关节滑膜增生2级，活动期2级，双侧胸锁关节肌腱炎，双侧胸锁关节骨侵蚀；1例右膝关节腔积液，双侧髌腱端附着点炎；1例示双膝髌上囊积液，双髋关节未见异常；1例示胸骨角下方胸骨骨质破坏，骨膜凹凸不平，骨表面滑膜增厚，厚度约0.2 cm，滑膜内见丰富血流信号，第3胸肋关节回声分布不均；1例示胸锁关节检查未见异常；1例示双侧胸锁关节滑膜增生2级、轻度骨侵蚀。

图1 患者表现为掌跖脓疱疹Figure 1 The palmoplantar impetigos

图2 患者面部皮肤改变Figure 2 The facial skin changes

全身ECT：12例患者均行全身ECT，均有异常表现。10例出现胸肋关节、胸锁关节及胸骨体代谢活跃表现，4例表现为单侧受累，或单纯胸锁关节、胸肋关节或胸骨受累，5例发现椎体代谢活跃（见图3a），3例出现骶髂关节或髋关节受累（见图3b），6例表现为典型“牛头征”（见图4），1例肩关节受累，2例髌骨高代谢，1例膝关节高代谢，1例踝关节受累。

1例患者行全身骨核磁共振MRI：提示双侧第1胸肋关节、双侧第1肋骨、胸骨、T1椎体、T6～9椎体、L5椎体骨代谢不同程度活跃，考虑炎性改变。

1例患者行PET-CT检查：右侧第1肋骨-胸椎关节、两侧第1肋骨、胸骨关节、左侧第7/8肋骨-胸椎关节、T9椎体前缘，L5～S1椎间盘病变，L5椎体下缘溶骨性改变，缺损边缘呈硬化，代谢增高，考虑炎症（见图4）。

（5）对于采用了消能减震措施的结构，在进行抗震结构设计计算时要合理选择构件和整体结构的有效阻尼比，另外要注意节点和构件的计算参数对整体结构计算的影响。

12例患者均行心电图检查未见明显异常。

12例患者分别行胸部CT或X线检查均未见明显异常。

2.4 血清学检查 12例患者当中10例患者红细胞沉降率（ESR）升高，少数患者C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-6、补体C4水平升高，类风湿因子（RF）及抗核抗体（ANA）为阳性，12例患者中抗波形蛋白抗体（抗MCV抗体）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、抗角蛋白抗体（抗AKA抗体）、补体C3水平及甲状旁腺素（PTH）均正常（见表1）。

图3 患者的骨扫描成像Figure 3 Bone scintigraphy images

2.5 皮肤组织活检 12例患者中有6例行皮肤组织活检。标本均取自掌跖脓疱区域，病理检查显示皮肤过度角化，角化不全，角质层可见中性粒细胞微脓疡，基底层大致完整，部分见色素沉着，真皮层血管周围淋巴浸润为主，均符合掌趾脓疱疹（见图5）。4例患者表皮可见鳞屑样增生。

2.6 治疗及随访 12例患者中有1例单纯应用窄谱中波紫外线照射、口服咪唑斯汀缓释片、外用钙泊三醇倍他米松乳钙治疗，1例单纯应用塞来昔布联合外用钙泊三醇倍他米松乳钙治疗，其余给予非甾体类抗炎药联合免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤片、来氟米特片、柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊等，5例患者联合生物制剂治疗，包括益赛普、英夫利昔单抗及阿达木单抗等。2例患者加用唑来膦酸钠注射液治疗。

图4 患者PET-CT成像Figure 4 The positron emission tomography-computed tomography imaging

表1 12例患者血清学检查指标及结果Table 1 Serological examination results of 12 patients

图5 皮肤病理改变（HE染色）Figure 5 Skin biopsy pathological results注：皮肤呈“网篮状”角化，表皮不规则增生，基底层色素增多，真皮毛囊周围较多中性粒细胞及淋巴细胞浸润；b图为a图放大4倍后

12例患者治疗后均予以随访，7例为门诊随访，5例为电话随访。1例电话随访3个月后失访，其余11例患者均随访6个月～5年。1例患者诊断后于皮肤科单纯给予窄谱中波紫外线照射、口服咪唑斯汀缓释片、外用钙泊三醇倍他米松乳钙治疗2个月后，皮疹及关节肿痛均可缓解，但仍反复发作，后加用甲氨蝶呤片10 mg/周治疗后症状明显好转，随访13个月皮疹未再复发，关节疼痛明显减轻。1例患者单纯应用塞来昔布联合外用钙泊三醇倍他米松乳钙治疗3个月，皮疹略有好转，但关节疼痛改善不明显，后加用柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊联合来氟米特片治疗后，症状明显好转，随访32个月，皮疹仅发作1次，关节疼痛持续减轻，近14个月关节疼痛已不明显，皮疹未再发作。

5例患者加用生物制剂治疗，1例给予非甾体抗炎药+柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊+英夫利昔单抗治疗〔重组人肿瘤坏死因子（TNF-α）受体-抗体融合蛋白〕，用药2周后关节肿痛、原有皮疹明显消退，但应用5次后，头皮出现散在“银屑病样”皮疹，随后停用，继续非甾体类抗炎药联合柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊治疗2个月后头皮皮疹渐消退，病情平稳。1例给予英夫利昔单抗治疗+甲氨蝶呤片+非甾体抗炎药治疗，类克应用1次后皮疹关节疼痛明显好转，规律用药3个月后，自行停用，后间断口服甲氨蝶呤片及非甾体类抗炎药治疗，随访12个月，皮疹及关节痛未再发。1例给予非甾体类抗炎药+柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊+英夫利昔单抗治疗3个月后，关节疼痛明显减轻，但皮疹仍反复发作，改善不明显，后换用阿达木单抗治疗1月余后皮疹逐渐好转，随访16个月未再发作。1例患者单纯给予益赛普（重组人TNF-α受体-抗体融合蛋白）+非甾体类抗炎药治疗1个月后，关节疼痛及皮疹明显好转，规律用药3个月后自行停用，停药2个月后皮疹及关节疼痛再发。后继续应用益赛普，并联合来氟米特片治疗后症状明显好转，益赛普规律用药6个月后停用，单纯规律应用来氟米特片治疗，随访近3年，皮疹及关节疼痛未再发。1例患者给予非甾体类抗炎药+来氟米特片+阿达木单抗（重组全人源化TNF-α单克隆抗体）治疗后症状好转，阿达木仅用药1次后自行停用，单纯非甾体抗类炎药及来氟米特片治疗，随访19个月，症状仅发作过1次，近11个月未再发作。

其余患者初次诊断后即给予非甾体类抗炎药联合来氟米特片和/或柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊和/或来氟米特片治疗，随访6个月～4年，患者关节肿痛及皮疹均有不同程度减轻及好转，部分患者症状有再次发作，但程度及发作频率均较前明显好转。2例患者随诊9个月及2年症状未再发。

3 讨论

SAPHO综合征的皮肤病变主要为嗜中性粒细胞浸润，典型表现为掌跖脓疱病，可合并银屑病改变，病变主要为无菌性炎症改变，同时还包括痤疮、化脓性汗腺炎等［8-9］。皮肤活检病理常提示：角化过度，角化不全，棘层增厚，真皮内可见中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞、组织细胞浸润等，符合脓疱病表现或同时合并有银屑病样改变［10］。因皮肤活检为有创性检查，且临床表现本身较为特意，因此不作为主要检查手段，必要时可作为与其他疾病的鉴别手段。本组患者均出现皮肤脓疱疹，其中2例仅表现为双手掌脓疱疹，其余患者表现为掌、跖脓疱病，1例患者出现四肢、前胸散在脓疱疹。2例患者出现面部痤疮，1例患者出现银屑病样指甲改变。

SAPHO综合征的血清学检查目前认为无特异性，但发作期可出现ESR、CRP升高［11］，多数ANA阴性，RF、ANA及人白细胞抗原-B27（HLA-B27）大多阴性。本组中HLA-B27检查阳性率仅16.6%。补体、免疫球蛋白等指标均无明显异常，病情发作期多数患者ESR升高，仅少量患者CRP升高，提示ESR可能较CRP更能反映患者炎症情况，ANA的阳性率为2/8。表明血清学指标对于SAPHO综合征的诊断可能无特异性。

影像学检查是SAPHO综合征最具诊断价值的手段，其中X线、超声、CT、MRI均有重要价值，CT可发现早期的胸肋锁骨肥厚和软组织增厚及脊柱病变［12］，特别是CT的三维成像可显示骨侵蚀破坏的程度，关节超声可评估患者滑膜炎症表现，MRI检查早期发现关节炎症、骨质异常信号，可发现椎体及椎间盘炎症改变［13］。上述检查一般只能作为局部检查手段，不能全面评估患者全身骨与关节受累情况。全身PET-CT或PET-MRI可作为全身评估手段，但价格高昂，检查复杂，不作为常规检查手段。全身ECT可全面显影患者全身关节及骨质代谢情况，可发现一些无临床表现的骨与关节病变，同时对于X线检查、CT、MRI、关节超声未发现、遗漏或显示阴性结果的部位很多也能发现阳性结果，因此是诊断及评估SAPHO综合征最重要的手段。而核素代谢水平可反应炎症代谢范围及程度，其中“牛头征”（放射性异常浓聚于胸锁关节、胸肋关节、胸骨、锁骨）对于诊断具有重要价值［14］。全身PET-CT可全面评估关节受累情况，但费用昂贵，不作为主要检查手段。

目前对于SAPHO综合征的治疗仍缺乏大量的临床研究支持，以经验治疗为主，其中非甾体类抗炎药仍作为首选，对于部分病情高度活动、炎性指标明显升高的患者，可加用激素及传统免疫抑制剂治疗。研究表明，降钙素、双磷酸盐通过抑制破骨细胞、促进骨生成等发挥作用。对于脓疱性皮肤损害，可选择糖皮质激素治疗，同时维A 酸、地蒽酚联合紫外线照射也被证实治疗有效［15］。近年来，生物制剂应用越来越多，且多数效果理想。TNF-α抑制剂被证实不仅可显著改善缓解患者关节症状，同时能有效改善患者皮肤病变；但也有研究证实TNF-α抑制剂治疗可能诱发患者产生新发皮疹［16］。本组患者当中有1例应用类克后出现头皮新发“银屑病样”皮疹。结合本组12例患者的治疗结果分析，抗炎止痛药物对于减轻患者的关节疼痛效果明显，而柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊、甲氨蝶呤片、来氟米特片等药物对于控制患者病情均有效果，且长期维持能有效控制病情发作。生物制剂的应用，能早期快速控制患者病情，改善关节肿痛及皮疹发作。而单纯给予外用药膏及紫外线光照治疗，不能有效控制患者病情，且易发作。英夫利昔单抗的确可能导致部分患者皮疹加重。

近年来，对于SAPHO综合征相关发病机制的研究也有诸多报道。有研究发现SAPHO综合征患者的病变皮肤以及骨组织当中可发现痤疮丙酸杆菌，认为可能与该病的发生机制相关［17］。而更多的研究表明，本病的发生与自身免疫调节异常有关。研究发现患者血清当中IL-8、IL-18、 TNF-α以及Th17细胞水平明显升高，这可能参与疾病的发病过程［18］。目前对于该病的认识也随着新机制的产生不断深入，有益于改善疾病的治疗及预后。

本文系统地总结、分析了12例SAPHO综合征患者的完整诊治过程，并进行了随访，呈现了该病较为完整的过程，为该类少见病的诊治提供了参考。特别是系统地提供了患者的临床表现、ECT、病理、PET-CT等检查结果，详细描述了该病的重要特征，并对目前该病的诊治及相关发病机制做了详细的临床综述，为广大基层医务工作者对于该病的认知及治疗提供了较好的指导作用。

作者贡献：王卫涛负责病例资料的收集与分析、整理及文章的撰写；郑朝晖对文章部分内容、语言表达给予建议及修改；谢荣华负责部分图表、图片的制作及整理；吴振彪负责整篇文章的审核及部分专业知识的指导工作。

本文无利益冲突。