超声内镜引导下注射无水乙醇与外科手术治疗良性胰岛素瘤的疗效比较

严安,叶超,罗文婷

胰岛素瘤(insulinoma)是胰岛β细胞病变而引发内分泌功能紊乱的一种常见胰岛细胞肿瘤，占胰腺肿瘤疾病的70.74%～80.43%[1]。据研究报道[2]，胰岛素瘤的发病率较低，但随着人们生活方式的改变，近年来胰岛素瘤的发病有上升趋势，全世界的发病率约为0.0004%。胰岛腺素瘤通过干扰胰岛细胞的功能，影响胰岛素的分泌，而引起人们血糖功能紊乱及分泌失调，严重者甚至会引起癫痫样症状或昏迷，更有死亡的可能[3]。目前，临床上主要通过外科手术切除的方法来进行胰岛腺素瘤的治疗，但是由于胰岛腺素瘤体积较小，手术部位定位不精确，术中容易发生切除健康胰腺的风险，而且外科手术后形成的创口，容易发生感染等术后不良反应，威胁患者的术后恢复质量[4-5]。最新研究发现，在超声内镜引导下注射无水乙醇对胰岛腺素瘤进行治疗，不仅避免了手术创口给患者带来的不良反应，而且疗效可观[6]。为进一步探究乙醇药物和手术治疗的疗效差异，特对110例良性胰岛腺素瘤患者进行了回顾性研究，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经汉川市人民医院医学伦理委员会批准(批准号2011051301)，回顾性分析2012年9月至2017年9月汉川市人民医院治疗的110例良性胰岛腺素瘤患者。将纳入患者根据治疗方法不同分为乙醇组和手术组，各55例。乙醇组患者采用超声内镜引导下注射无水乙醇治疗，手术组患者采取外科手术治疗。两组性别、肿瘤部位、肿瘤最大直径、年龄、病程指标的差异没有统计学意义(P>0.05)，见表1，两组均衡性好。

1.2 入选标准

1.2.1 诊断标准 发作时血糖小于2.5 mmol/L；胰岛素>6 mU/L； C 肽含量>200 pmol/L；血中不含磺胺类药物，结合临床病理学检查结果确诊良性胰岛腺素瘤。

1.2.2 纳入标准 患者胰岛素免疫活性与血糖比值(IRI/G)均>0.3；在我院住院治疗，中途无转院；病例资料完整；血清胰岛素及C肽明显增高，葡萄糖刺激胰岛素释放试验阳性。

1.2.3 排除标准 重要脏器有功能不全者；合并肿瘤转移、血液系统、免疫系统及精神疾病者；妊娠期、哺乳期女性；胰岛细胞癌患者；预计生存期<1年。

1.3 治疗及检查方法

完善的术前检查，采用西门子螺旋CT机和采取由Amerca GE 公司的1.5 T 超导磁共振扫描仪进行检测。

表1两组基本情况比较

1.3.1 乙醇组 首先采用超声内镜循腔进镜在患者胃内进行扫查，在胰腺尾部两个大小分别为7.6 mm × 1.0 mm和7.0 mm × 12.7 mm的中高回声结节，然后分别注入0.3 mL 和0.6 mL的无水乙醇。如果瘤体半径小于0.75 cm，无水乙醇量为瘤体直径的一半；若瘤体半径超过0.75 cm，无水乙醇量为瘤体直径数；注意：瘤体靠近血管或主胰管，要减少注射量[7]。

1.3.2 手术组 手术组患者采取外科手术法治疗：探查腹腔后，对手术切口进行表面皮肤消毒，维持压力为12 mmHg的CO2气腹，使用超声刀从胃大弯侧的血管弓外部作为手术入路，横断胃结肠韧带，并向胰腺下缘剪开组织被膜，结合术前影像学检查结果，探查患者肿瘤的具体位置，选择显露胰头、钩突、胰腺体尾部。而后用超声刀紧贴包膜完整切除肿块，并采用氩气刀止血[8]。进一步全面检查胰腺，查看有无胰管损伤及出血，待止血完毕可放置胰腺后引流管一根并固定，缝合各穿刺孔。

1.4 观察指标

治疗过程中，记录患者手术时间、术中出血量、术后住院时间。收集患者治疗前、治疗后(治疗7 d后)血糖及相关指标、免疫组化指标。

(1)手术指标：包括手术时间、术中出血量、术中输血、术后住院时间。

(2)血糖及相关指标：包括血糖、同步血清胰岛素、I/G、血清C肽。患者在上午7～11时之间进行检测。携当天早晨第一次小便大约15 mL送检。空腹坐位抽血后5 min内饮入250 mL含约75 g葡萄糖的糖水；对于部分糖尿病人，为减少对B细胞的强烈刺激，可以进食100 g左右馒头代替葡萄糖；进食后0.5 h、1 h、2 h、3 h分别抽血检测血糖。常规口服葡萄糖耐量试验的同时，平行测定血样中的胰岛素浓度及血清C肽的含量[9]。

(3)免疫组化指标：按照免疫组化试剂盒的说明书操作，检测患者胰岛素(insu-lin)、雌激素受体α(estrogenreeeptora，ERα)、胰高血糖素样肽-1受体(glueagonlikepeptide-1receptor，GLP- 1R)、白血病相关蛋白-16 (Leukemia related protein- 16，LRP- 16)、雌激素受体β (estrogenreeptora，ERβ)、胰高血糖素样肽-1(glueagonlikeptide-1，GLP- 1)[10]。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 两组手术指标比较

乙醇组手术时间、术中出血量、术后住院时间显著少于手术组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组治疗前后实验室指标比较

随着时间迁移，两组血糖含量显著上升，同步血清胰岛素、I/G、同步血清C-肽水平显著下降，治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗后，乙醇组血糖含量显著高于手术组，同步血清胰岛素、I/G、同步血清C-肽水平显著低于手术组，差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表2两组手术指标比较

表3两组治疗前后实验室指标水平比较

注：*与治疗前比较，P<0.01

2.4 两组治疗前后免疫组化指标阳性率比较

随着时间迁移，两组LRP-16、ERα、GLP-1阳性率均显著下降。治疗后，乙醇组LRP-16、ERα阳性率分别为36.36%、27.27%，显著低于手术组的50.91%、40.00%，组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4两组治疗前后各免疫组化指标阳性率的比较[n(%)]

2.4 两组患者不良事件发生情况的比较

乙醇组发生不良事件1例(1.82%)、手术组发生不良事件16例(25.46%)，两组不良事件发生率的差异有统计学意义(P<0.05)，乙醇组切口裂开或出血、胸腔或腹腔积液均低于手术组。见表5。

表5两组患者不良事件发生情况的比较[n(%)]

注：*与手术组比较，2=15.655，P=0.000

3 讨论

胰岛素瘤属于神经内分泌性瘤，是胰腺内分泌瘤中最常见的良性肿瘤之一，多为单发，常好发于女性患者[11]。胰岛腺是常见的内分泌腺，而胰岛素瘤在临床上的发病率较低约为0.0005%左右，但随着人们生活方式的改变和医疗技术的不断提高，胰岛素瘤的发病率也在逐年递增[12]。目前针对胰岛素瘤的发病原因尚无具体研究，据报道，胰岛素瘤可能与患者的基因组改变有关[13]。临床上主要通过外科手术切除病变肿瘤来对胰岛素瘤进行治疗，手术治愈率约在90.0%左右[14]。但相关研究表明，外科手术治疗胰岛素瘤的创伤较大，由于胰岛素瘤的体积普遍较小，所以手术时往往容易伤害到正常的胰岛细胞进而进一步破坏了患者的胰岛功能，并且手术创口若处理不当往往容易发生感染，进而威胁着患者的健康[15-17]。据国内外最新研究表明，在超声内镜引导下采用无水乙醇进行注射治疗胰岛素瘤，在对患者造成创口的条件下，可以有效的治疗良性胰岛素瘤[18]。

治疗后，手术组血糖含量低于乙醇组，同步血清胰岛素、I/G比值、同步血清C肽水平高于乙醇组。上述四项指标的差异充分说明乙醇组采用的治疗方法更有助于稳定患者胰腺功能。治疗前后比较发现，所有患者随着时间迁移血糖含量显著上升，同步血清胰岛素、I/G、同步血清C-肽水平显著下降。具体分析原因，胰岛素由胰岛B细胞分泌，它一方面能促进血糖合成糖元，加速血糖的氧化分解过程，从而促进血糖转变成脂肪等非糖物质，尽可能降低游离血糖的含量。另一方面又能抑制肝糖元的分解过程、非糖物质转化为葡萄糖过程，从另一侧面降低血糖的来源。通过这两个方面的作用，使血糖含量降低[19]。正常的机体的血糖含量主要是由胰岛素和胰高血糖素这两种激素的协调作用下维持相对稳定的状态。采用外科手术法切除胰岛素瘤，可以快速的改变胰岛素瘤对胰岛细胞功能的影响，有利于胰岛B细胞功能的恢复。但是手术创口以及对患者心理的影响往往是人们拒绝外科手术治疗的主要原因。同时，本研究显示，两组治疗后免疫组化情况差异显著，乙醇组LRP-16、ERα阳性率显著低于手术组，两组随着时间迁移LRP-16、ERα、GLP-1阳性率显著下降。无水乙醇能破坏内皮细胞细胞膜的磷脂双分子层，激活细胞内信号通路，改变细胞内钙离子的释放或一氧化氮的产生从而使细胞受损或凋亡，由此破坏细胞连接，引起内皮浸渍从而使静脉闭塞，有效的破坏了胰岛素瘤的作用，通过抑制胰岛素瘤来使患者的胰岛功能恢复[20]。

研究结果还表明，乙醇组手术时间、术中出血量、术后住院时间显著少于手术组。乙醇组切口裂开或出血、胸腔或腹腔积液、总不良反应发生率显著少于手术组。由于采取在超声内镜引导下注射无水乙醇，避免了外科手术中的对患者进行创口的治疗措施，减少手术时间以及术中出血量，同时也减少了患者的术后恢复时间及住院时间。在减少患者心理负担的同时，也可以有效的减少了患者家属的心理负担。随着人们医疗观念的改变，目前人们常常提倡微创治疗的原则，所以采取无水乙醇注射避免了患者在治疗恢复期出现伤口裂开出血以及发炎等不良反应的可能性，能被患者及患者家属采纳。

综上所述，超声内镜引导下采用无水乙醇注射法治疗良性胰岛素瘤的疗效明显优于外科手术法，不仅可以有效的减少术中对患者的损伤及术后不良反应的发生，而且更有利于患者胰岛腺功能的恢复，有效的减少了患者的康复时间及患者及其家属的负担，值得临床推广。