血清肿瘤标志物联合检测对肺癌的诊断价值

王 琳，高松涛，张莎莎，张 丽，单国用

(郑州人民医院放疗科，河南 郑州 450000)

肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内，肺癌的患病率和病死率都居首位[1]。随着肺癌相关研究的深入，肺癌病死率仍急速攀升。其原因主要是大多数的肺癌患者在确诊时都已经到了晚期、发生转移，失去了最佳的手术时机。而早期的有效诊断对于肺癌患者的5年生存率的延长具有重要作用，因此提高肺癌的诊断率具有重要的临床意义[2]。

目前临床上主要是通过影像学检查发现肺癌，诊断的金标准依然是组织病理学检查，其创伤较大，患者依从性差[3]。肿瘤标志物是在肿瘤细胞的增殖分化过程中产生的一种特异性产物，其检测方法具有经济、有效、准确及可重复性高等特点，且种类丰富[4]。血清肿瘤标志物被认为是肺癌诊断的有效手段。癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖类抗原125(CA125)、CA199、CA724、鳞癌抗原(SCC)、CA153等都是肺癌临床研究常用的肿瘤标志物，表现出了重要的诊断价值和潜在的预后指标，有助于系统治疗的监控[5-8]。然而，对肺癌患者进行诊断时检测单一蛋白类肿瘤标志物很难得到最佳结果，其敏感性较低且特异性较差。因此，测量多种肿瘤标志物对监测肺癌患者临床病程以及辅助诊断具有重要的临床价值。

本研究通过检测肺癌患者中上述8种血清肿瘤标志物，分析8种血清肿瘤标志物在不同类型肺癌中的表达情况，筛选肺癌相关血清肿瘤标志物，评价联合检测的诊断价值，并选出最优联合诊断的血清标志物组合。

1 材料方法

1.1 研究对象选择2016年1月至2018年12月在我院诊治的肺癌患者130例作为观察组，其中包括腺癌56例、鳞癌42例、小细胞肺癌32例。纳入标准：1)所有病例均经病理学诊断确诊为肺癌；2)具备完整的临床诊断、治疗资料；3)取得待测标本前患者均未经过放疗、化疗及生物制剂治疗。选择同期良性肺疾病患者100例作为对照组(包括肺炎31例、支气管炎35例、慢性阻塞性肺疾病(COPD)16例、肺结核5例、肺脓肿13例)，对照组临床标准均与相关标准中肺炎、支气管炎、COPD、肺结核、肺脓肿等诊断标准相符合，且均经相关CT、X射线的辅助检查确诊。以上2组研究对象排除标准如下：1)排除严重的心、肝、肾等内科疾病；2)严重的恶性肿瘤者；3)精神和心理疾病者；4)不配合相关检查方案者；5)资料不完整者。2组患者的一般资料详见表1。

表1 2组患者的一般资料

1.2 血清采集所有研究对象均于清晨隔夜空腹12 h后采集静脉血10 mL，置于EDTA抗凝管中，2 h内将样品离心，3 000 r·min-1离心10 min，取上清备用。

1.3 肿瘤标志物检测采用罗氏Cobas e601电化学发光免疫法检测血清中CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153的水平，对应的检测试剂均购自罗氏诊断产品(上海)有限公司。严格按照试剂盒中的说明书进行操作。各项指标的正常参考值如下：CEA<3.4 ng·mL-1、NSE<15 ng·mL-1、CYFRA21-1<3 ng·mL-1、CA125<35 ng·mL-1、CA199<22 ng·mL-1、CA724<6.9 ng·mL-1、SCC<1.5 ng·mL-1、CA 153<30 ng·mL-1。

1.4 观察指标观察并统计分析观察组、对照组CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等血清肿瘤标志物表达水平差异，研究8种肿瘤标志物在不同病理类型肺癌中的表达情况，筛选出最优的肿瘤标志物联合检测组合。

2 结果

2.1 2组患者8种血清肿瘤标志物表达水平比较观察组CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA724、SCC、CA153等7种血清肿瘤标志物的表达水平显著高于对照组(P<0.05)，而2组患者血清CA199表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者8种血清肿瘤标志物表达水平比较 ng·mL-1

注：1)与观察组比较，P<0.05

2．2 不同病理分型肺癌患者8种血清肿瘤标志物表达水平分析CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等8种血清标志物在不同病理分型肺癌中表达情况如下：CEA和CA153：鳞癌高于腺癌和小细胞癌；NSE：小细胞癌高于腺癌和鳞癌；CYFRA21-1和SCC：腺癌高于鳞癌和小细胞癌，鳞癌高于小细胞癌；CA125：鳞癌高于小细胞癌和腺癌，小细胞癌高于腺癌；CA199：腺癌高于鳞癌和小细胞癌；CA724在三者间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同病理分型肺癌患者8种血清肿瘤标志物表达水平 ng·mL-1

注：1)与腺癌比较，P<0.05；2)与鳞癌比较，P<0.05

2.3 肺癌诊断的血清学指标联合检测情况Logistic回归分析筛选出肺癌相关指标：NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3，作为本研究判定肺癌的血清学联合指标。见表4。

表4 肺癌诊断的血清学指标联合检测情况

注：1)在步骤1输入的变量：CYFRA21-1；2)在步骤2输入的变量：NSE；3)在步骤3输入的变量：CA724；4)在步骤4输入的变量：CA15-3

3 讨论

目前，肺癌具有发病率高和病死率高等特点，已成为全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤。寻找可以准确判断患者疾病所处精确阶段的标志物至关重要，其将会大大提高肺癌早期诊断率，从而降低患者死亡率。以往检测肺癌的标志物存在严重的滞后性，因此还不足以精确判断患者疾病发展的程度，这就给医生为患者提供恰当的治疗方案带来了很大的困难。血清肿瘤标志物具有便捷、无创、特异性和敏感性高等优势逐步应用于临床。

本研究纳入了CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等8种血清肿瘤标志物，通过对8种血清肿瘤标志物进行对比分析，结果显示除CA199外，其他7种标志物在肺癌患者中的表达水平显著高于肺良性疾病患者；将8种标志物作为协变量进行Logistic回归分析，筛选出了与肺癌相关的危险因素：NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3，将四者作为本研究判定肺癌的血清学联合指标。其中，NSE是烯醇化酶的同工酶，NSE既是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，也是目前小细胞肺癌诊断的重要血清标志物[9]。CYFRA21-1是一种酸性多肽，主要分布在肿瘤上皮细胞中，可作为上皮性肿瘤标志物[10]。目前认为CYFRA21-1是一种较为敏感的肺癌肿瘤标志物，尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值。CA15-3是mucin-1基因的产物，黏蛋白mucin-1是一个跨膜蛋白，CA15-3是其血清脱落物的可溶形式[11]。CA153大多用于腺癌当中，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等；CA724是一种由cc49和B72.3两株单抗识别的黏蛋白样高相对分子质量糖蛋白[12]。部分研究评价了血清或胸腔积液中CA724诊断肺癌及其他恶性疾病的价值，但结果不一[13-14]。

Wang等[15]和Zhao等[16]分别对Hp、CEA、NSE和CYFRA21-1以及CEA、SCCA、碱性成纤维细胞生长因子合检测在肺癌中的临床价值进行分析，结果肯定了联合检测对肺癌早期诊断的价值。Jiang等[17]对肺癌患者血清标志物胸苷激酶1(TK1)、CEA、CYFRA21-1、NSE的诊断价值分析显示，TK1联合CEA、CYFRA21-1、NSE对肺癌的诊断价值明显高于单独使用各生物标志物(P均<0.001)。此外，TK1联合CEA、CYFRA21-1或NSE也可分别提高对鳞癌、腺癌和小细胞肺癌亚型的诊断。本研究结果认为NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3等4项指标联合检测对肺癌的评估具有重要价值。此外，在8项血清学肿瘤标志物与肺癌病理分型的相关性分析中，CYFRA21-1、CA199、SCC在腺癌中的表达显著高于鳞癌和小细胞癌，推测三者的单独检测联合NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的联合检测可增加腺癌诊断的准确率；此外，CEA、CA125、CA153在鳞癌中的表达显著高于腺癌和小细胞癌，NSE在小细胞癌中的表达显著高于腺癌和鳞癌，其单独检测联合NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的联合检测也同样可用于提高鳞癌和小细胞癌的早期诊断率。

本研究纳入的8中血清肿瘤标志物有CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA724、SCC、CA153等7种血清标志物在肺癌患者中呈异常高水平表达，与肺癌不同病理分型具有显著相关性。同时4项血清指标NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的联合检测能显著提高肺癌辅助诊断的敏感性和阳性率，能够弥补单项检测的不足，为优化治疗方案提供依据，对肺癌的诊断评估具有重要的价值。