康艾注射液联合化疗及贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌的疗效及对患者免疫功能的影响

唐朝锋

(平舆县中心医院肿瘤科，河南 驻马店 463400)

目前，肺癌发病率呈逐年升高趋势。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%以上，约75%的患者发现时已处于晚期。以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案。贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与其受体结合,能够促使肿瘤血管正常化、减少新生血管的生成,从而发挥抗肿瘤作用[1-2]。对于非鳞非小细胞癌，贝伐珠单抗作为第1个美国食品药品监督管理局批准的抗血管生成抑制剂，并成为迄今为止唯一获批于一线治疗晚期非小细胞肺癌适应证的药物。国内外众多大型临床Ⅲ、Ⅳ期实验充分证明其可使患者临床生存获益。中国国家食品药品监督管理局于2015年7月批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于晚期、转移性或复发性非鳞状上皮细胞型非小细胞癌患者的一线治疗。但化疗联合贝伐珠单抗在延长患者整体生存时间、降低死亡率方面的作用仍存在局限性。康艾注射液是以人参、黄芪、苦参为主要原料研制而成的中药复方抗肿瘤注射液，具有益气扶正、增强机体免疫功能等作用[3]。本研究将康艾注射液联合化疗及贝伐珠单抗用于晚期非鳞非小细胞癌患者的治疗，探讨该方案对患者的疗效、生存时间、免疫功能及生活质量等方面的影响，以期为晚期非鳞非小细胞癌治疗的寻找更优方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组2014年1月至2017年1月我院收治的经病理学确诊的非鳞非小细胞肺癌患者60例。患者纳入标准[4]：存在可测量病灶，且经细胞学或组织学证实为非鳞非小细胞肺癌患者；临床分期为Ⅲb～Ⅳ期患者；基因检测显示无表皮生长因子受体驱动基因突变、无c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因融合患者；PS评分为0～1分；预期生存时间≥6个月。60例患者分为2组。观察组32中，男20例，女12例；年龄46～76(60.98±5.35)岁；患病时间(6.28±2.01)a；周围型肺癌13例，中心型肺癌19例；病理类型均为腺癌；临床分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期22例。对照组28例中，男18例，女10例；年龄47～77(61.56±6.43)岁；患病时间(6.31±2.22)a；周围型肺癌11例，中心型肺癌17例；病理类型均为腺癌；临床分期：Ⅲb患者8例，Ⅳ期患者22例。2组患者上述基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组患者均采用非鳞非小细胞肺癌常规化疗方案顺铂联合多西他赛进行治疗：多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号20140521、20150703、20160218，国药准字H20020534，规格20 mg/支)75 mg·m-2静脉滴注，第1天，维持1 h；顺铂(山东齐鲁制药有限公司，批号20140726、20150909、20160513，国药准字H20023460，规格10 mg/支)75 mg·m-2静脉滴注，均分为2 d连续使用，维持2～6 h，3周为1周期。贝伐珠单抗注射液(上海罗氏制药有限公司，批号10141212、10150919、10160823，国药准字S20100024，规格100 mg/瓶)按照15 mg·kg-1静脉滴注，每天1次。观察组患者在上述治疗的基础上联合使用康艾注射液(吉林长白山制药股份有限公司，批号20140612、20150809、20160416，国药准字Z20026868，规格20 mL/支)进行治疗，将2支康艾注射液充分混匀于250 mL质量分数5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，于化疗首日开始，每天1次，持续用药2周。

1.2.2 疗效观察指标及其评价标准 1)取患者清晨5 mL空腹静脉血，离心20 min(2 500 r·min-1)，取上清液，使用全自动流式细胞仪检测患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T细胞亚群水平，使用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中VEGF水平，采用凝固法检测活化部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)水平，采用全自动血常规分析仪检测血小板(platelet，PLT)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)和血小板大细胞比率(platelet large cell ratio，P-LCR)水平[5]。上述所有操作均按照试剂盒操作说明严格执行。2)患者生活质量评价：采用国际专用生活质量量表对患者生活质量进行测定[6]，该量表分为生理状况、社会家庭情况、情感情况、功能状况等4个方面，共36个条目。3)疗效评价标准[7]：治疗6周期后，采用实体瘤评价标准RECIST 1.1对近期疗效进行评价，分为完全缓解(CR)：肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥30%；病情稳定(SD)：肿瘤缩小<30%或增大<20%；病情进展(PD)：出现新病灶或肿瘤增大≥20%；以CR+PR计算总有效率。疾病无进展生存时间：自患者首次维持治疗之日开始至疾病出现进展时间。4)观察2组患者治疗过程中不良反应发生情况，如恶心呕吐、肝损害、肾损害、骨髓抑制、腹泻、黏膜炎等。

2 结果

2.1 2组患者治疗前、后血小板相关指标比较治疗前，2组患者血小板(PLT)、血小板分布宽度(PDW)和血小板大细胞比率(P-LCR)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后PLT更高，而PDW、P-LCR更低(P均<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前、后血小板相关指标比较

2.2 2组患者治疗前、后VEGF水平及凝血功能相关指标比较治疗前，2组患者VEGF、APTT、TT比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后VEGF、APTT、TT更低(P均<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前、后VEGF水平及凝血功能相关指标比较

2.3 2组患者治疗前、后T淋巴细胞亚群比较治疗前，2组患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标更优(P均<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前、后T淋巴细胞亚群比较

2.4 2组患者治疗前、后生活质量评分比较治疗前，2组患者生活质量评分(生理状况、社会家庭状况、情感情况、功能状况)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后生活质量评分(生理状况、社会家庭状况、情感情况、功能状况)更高(P均<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前、后生活质量评分比较 分

2.5 2组患者治疗效果比较观察组治疗有效率和疾病无进展生存时间均优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5、图1。

表5 2组患者治疗效果比较 n(%)

2.6 2组患者不良反应发生情况的比较2组不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。

图1 2组患者疾病无进展生存时间比较

表6 2组患者不良反应发生情况比较 n(%)

3 讨论

对于进展期无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，含铂双药化疗仍是标准一线治疗方案,化疗的血液毒性及长期性神经毒性严重影响患者生活质量。作为单克隆抗体之一，贝伐珠单抗能明显抑制VEGF活性，阻断细胞内该信号通路下游信号传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、侵袭与转移，临床上在非小细胞肺癌治疗过程中起到了一定的作用。但联合贝伐珠单抗仅提高了患者的疾病无进展生存时间及总生存时间，其本身也伴发了高血压、出血、蛋白尿等不良反应。如何扩大晚期非小细胞肺癌的治疗效果、最大程度抑制肿瘤恶性进展、提高患者生活质量并延长患者的生存时间，是当前临床研究的难点及热点。中医理论上将化疗视为热毒攻伐，且化疗药物多会致患者发生气血亏虚、阴津亏损、热毒过剩等，进而出现一系列不良反应[8]。因此，调理患者气血、纠正祛邪、营卫固本的治疗手段能有效减轻化疗药物所致不良反应。康艾注射液主要成分包含有人参、黄芪、苦参素等，其中人参具复脉固脱、固本回元的治疗效果，黄芪具补中益气、益气固表、生津生血的治疗效果，而苦参素能发挥清热燥湿的功效，对热毒风具有较好的疗效[9]。目前临床上该药多作为复方抗肿瘤中药进行使用。

为了探讨康艾注射液联合常规化疗及贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌效果及对免疫功能的影响，本文以我院收治的60例非小细胞肺癌患者作为研究对象，回顾性分析其临床病例资料，其中对照组患者应用常规化疗联合贝伐珠单抗合，而观察组患者在此基础上加用康艾注射液治疗，结果发现：治疗前，2组患者生活质量评分(生理状况、社会家庭状况、情感情况、功能状况)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后生活质量评分(生理状况、社会家庭状况、情感情况、功能状况)更高(P均<0.05)。观察组治疗有效率和疾病无进展生存时间均优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。2组不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。上述结果表明，康艾注射液联合常规化疗及贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌，能有效改善患者生活质量和延长患者生存时间，且治疗效果显著，同时安全可靠。

相较正常人而言，恶性肿瘤患者由于肿瘤所致凝血纤溶系统紊乱而出现凝血功能异常，同时治疗过程中放、化疗等也会引起机体凝血功能紊乱[10]。贝伐珠单抗能损伤血管内皮细胞，使促凝因子释放增加，进而抑制机体纤溶系统功能，致其长期保持高凝状态甚至发生静脉血栓。在本研究中，治疗前，2组患者PLT、PDW和P-LCR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后PLT更高，而PDW、P-LCR更低(P均<0.05)。治疗前，2组患者APTT、TT比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后APTT、TT更低(P均<0.05)。该结果说明加用康艾注射液能有效改善患者凝血功能，降低不良反应，改善患者预后，也进一步说明该治疗方案用于非鳞非小细胞肺癌的有效性与安全性。

肿瘤血管不仅为肿瘤组织提供丰富营养物质，同时也为其输出大量肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的远处转移。肿瘤血管形成与体内众多细胞因子调控及肿瘤微环境的改变有关[11]。VEGF通过结合其特异性受体，激活下游信号传导通路，致细胞因子与细胞因子大量释放，诱导血管内皮细胞的增殖与转移，增加血管形成，在肿瘤生长过程中发挥调控血管内皮细胞的增殖、血管构建等功能。研究表明，VEGF是当前促血管形成最强作用因子之一[12]。在本文中，治疗前，2组患者VEGF比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后VEGF更低(P<0.05)。该结果表明常规化疗联合贝伐珠单抗后加用合康艾注射液，能明显减少机体新生血管的形成，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进患者病情的恢复。

T淋巴细胞能有效稳定机体免疫内环境，起到免疫调节作用。其中CD4+是辅助性的T淋巴细胞标志，CD3+是机体细胞免疫状态成熟T淋巴细胞标志，CD8+是抑制性T细胞的标志。相比较正常人群，恶性肿瘤患者T细胞分化抗原水平如CD4+、CD3+、CD4+/CD8+值较低。因此，检测肿瘤患者上述指标值能对患者自身免疫水平进行准确评估[13-14]。本文研究中，治疗前，2组患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标更优(P均<0.05)。这说明加用康艾注射液能明显提高患者免疫功能水平，改善患者病情，提高患者生存率。

综上所述，康艾注射液联合常规化疗及贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌，能有效改善患者凝血与免疫功能，降低VEGF水平，新生血管形成减少，具有明显的治疗效果，同时未增加不良反应发生。因此，该方案值得临床上推广应用。