晚期胃癌一线SOX方案化疗后替吉奥维持化疗的临床应用

华 丽,陈绍俊,陈海辉

(柳州市工人医院肿瘤科，广西 柳州 545005)

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在世界范围内位于第2位[1]。胃癌发病隐匿，大多数患者就诊时已属晚期，而临床上50%的患者在确诊时已丧失根治手术的机会，化疗是主要的治疗手段，且预后差。姑息化疗后患者中位生存时间不足10个月[2]。目前，维持化疗已应用于非小细胞肺癌、白血病、肠癌等治疗中，并取得了较好疗效。为改善晚期胃癌患者的预后，本研究对一线SOX方案化疗后晚期胃癌患者经一线SOX方案4～6周期化疗后疗效评价为疾病无进展的晚期胃癌患者进行替吉奥单药维持治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2014年10月至2016年8月柳州市工人医院收治的晚期胃癌(局部进展且含有高危因素无法手术的Ⅲb期、Ⅲc期和有远处转移的Ⅳ期)患者56例，均经一线SOX方案4～6周期化疗且疗效评价为疾病无进展。所有病例经病理组织学检查确诊，并至少有1个可客观测量病灶。56例患者根据随机数字表法分为2组，其中维持化疗组30例、对照组26例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有有可比性。见表1。

1.2 治疗方法2组一线SOX方案化疗结束后均常规予生物免疫支持治疗。维持化疗组同时给予单药替吉奥口服化疗，根据体表面积计算剂量：体表面积<1.25 m2，40 mg/次；体表面积1.25～1.5 m2，50 mg/次；体表面积>1.5 m2，60 mg/次，2次/d，第1～14天，每21 d为1周期，连续用药直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。2组均每个月查血常规、生化指标和相关肿瘤标志物，每2～3个月复查胸部CT、腹部及盆腔MRI。

1.3 随访及观察指标随访时期截止至2018年9月，随访时间从入组第1天开始计算，直至死亡或最后1次随访时间。疾病无进展生存时间从入组第1天开始直至检查评估疾病进展的时间。总生存时间为诊断胃癌直至死亡或最后1次随访时间。生存情况：记录2组患者中位生存时间、中位疾病无进展生存时间和生存率。替吉奥不良反应：采用美国国家癌症研究所通用不良反应评价标准NCI-CTC 4.0[3]评价并记录。

1.4 统计学处理采用SPSS 18.0分析数据，计数资料用百分数表示，比较用χ2检验，生存情况采用Kaplan-Meier法及log rank检验分析，检验水准α=0.05。

表1 2组晚期胃癌患者一般临床资料比较

2 结果

2.1 生存情况全部患者随访5～31个月，中位随访12.0个月，随访率100%。维持化疗组：中位生存时间13.2个月，中位疾病无进展生存时间7.5个月，1、2 a生存率分别56%、28%；对照组：中位生存时间9.4个月，中位疾病无进展生存时间4.7个月，1、2 a生存率分别42%、18%。2组疾病无进展生存时间比较差异有统计学意义(P=0.030)，但总生存时间比较差异无统计学意义(P=0.115)。见图1、2。

2.2 不良反应维持化疗组替吉奥的非血液学毒性主要为手足综合征、恶心呕吐，均为Ⅰ、Ⅱ度；血液学毒性主要为白细胞减少、血小板减少、贫血，以Ⅰ、Ⅱ度居多，但也有部分Ⅲ～Ⅳ度。所有不良反应经对症处理后缓解或自行缓解。无一例出现治疗相关性死亡。见表2。

图1 2组患者疾病无进展生存曲线比较

图2 2组患者总生存曲线比较

表2 维持化疗组不良反应n(%)

3 讨论

晚期胃癌进展快，预后差，5年生存率<20%[4]。化疗是主要的治疗模式，没有接受化疗的患者生存时间为3～4个月[5]，而联合化疗后生存时间能延长3～12个月[6]。维持治疗的理念，已在非小细胞肺癌、白血病及肠癌中得到较好运用，并使患者的生存获益。但目前尚没有循证医学证据支持晚期胃癌进行维持化疗。然而早在2002年Bramhall等[7]研究发现，采用一种金属蛋白酶抑制剂Marimastat治疗晚期胃癌，中位生存时间较安慰剂组延长了22 d，2 a生存率提高了6%，尽管没有取得有意义的临床获益，但已经显示维持治疗在晚期胃癌有生存获得延长的趋势。Sun等[8]的研究也提示，单药口服作为晚期胃癌的维持化疗，不良反应可以耐受。国内Ⅱ期临床研究显示卡培他滨或替吉奥应用于晚期胃癌维持治疗，有较单纯观察获益的可能[9-10]。但维持化疗并不适用于所有不经选择的Ⅳ期患者[11]，临床上主要还是应用于部分状态良好的Ⅳ期和部分无法手术的Ⅲb、Ⅲc期患者[12]。

维持化疗一般在一线化疗后，对取得疾病控制者进行同方案或换方案维持，或是选择原方案中所含的口服药物或靶向药物进行单药持续治疗，直至疾病进展。目前除了有2个Ⅱ期临床试验[11-12]已经证实了SOX方案作为晚期胃癌一线化疗的安全性和有效性，还有一项Ⅲ期临床试验[13]及另一个国际多中心研究REALZ试验[14]均认为奥沙利铂完全可以替代顺铂在晚期胃癌治疗中的地位，同时消化道毒性及骨髓抑制明显减少。这提示SOX方案今后将会被广泛用于晚期胃癌的一线治疗中。而作为维持治疗的口服药替吉奥[15]，单药一线治疗晚期胃癌的有效率为26%～49%[16]，该药是第3代氟尿嘧啶衍生物，不仅能延长血液和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶药效时间，增加抗肿瘤作用，同时还能降低消化道毒性。正是基于2007年SPIRITS2项关于替吉奥的随机对照临床Ⅲ期试验在晚期胃癌治疗中的疗效，日本把替吉奥作为胃癌化疗的一线用药[17]。

本研究结果显示，维持化疗组中位疾病无进展生存时间较对照组明显延长(P<0.05)，但总生存时间延长不明显(P>0.05)。维持化疗组和对照组1、2 a生存率分别为56%、28%和42%、18%。维持化疗组替吉奥的非血液学毒性主要为手足综合征、恶心呕吐，均为Ⅰ、Ⅱ度；血液学毒性主要为白细胞减少、血小板减少、贫血，以Ⅰ、Ⅱ度居多，但也有部分Ⅲ、Ⅳ度。这与Chen等[18]的报道相似。期待大规模的Ⅲ期临床试验，更深入分层探讨维持治疗适合获益的人群、最佳时机以及最优的诱导和维持方案，来丰富晚期胃癌维持治疗的理论。尤其还需要权衡疗效和药物潜在不良反应风险，使患者获益最大化，并减少不良反应及治疗费用，只有这样才能有效改善晚期胃癌患者的预后。