X射线血液辐照技术及其临床应用

王晶 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要：输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD）是一种致死率很高的输血并发症。基于γ射线或X射线的血液辐照技术是目前用于防止输血相关移植物抗宿主病的推荐方法。相对于X射线，γ射线血液辐照设备的成本较高，且需要采用放射性物质作为辐照源。X射线辐照技术有望取代γ射线用于血液辐照，但是X射线辐照技术尚未在发展中国家普及（包括中国）。文章分析了血液辐照技术的现状和发展，针对X射线辐照方法进行了分析和研究。

输血本质上是血液细胞移植的过程。新鲜的输注血液（移植物）含有免疫活性的异体淋巴细胞，正常情况下健康受血者（宿主）自身可识别、排斥和清除献血者淋巴细胞，输入的异体淋巴细胞在宿主体内难以分裂和增殖。若受血者存在免疫功能缺陷，异体淋巴细胞可能在宿主体内存活、增殖并对宿主器官进行免疫攻击，进而引发严重免疫性输血反应，即输血相关移植物抗宿主病（Transfusion-Associated-Graft-Versus-Host Disease，TA-GVHD）[1,2]。

TA-GVHD的发病率不高（0.01%～0.1%），属于免疫反应异常的全身性疾病，一般发生在输血后2～30d，但是病死率高达90%～100%，是最严重的输血并发症之一[3,4]。直系亲属输血引发TA-GVHD的概率要比血缘无关情况高出10～20倍，血缘越近则TA-GVHD发病率越高。

自体输血是目前认为相对安全的输血方式，通过采集和贮存患者自身血液，供临床需要时进行输注。自体输血可以防止输血相关的传染性疾病和免疫性输血不良反应，但是由于输注血液来源于患者本身，所以该模式存在较大的临床局限性。

异体输血预防TA-GVHD的关键是阻止供血者淋巴细胞在受血者体内存活和增殖。在患者输血前，对输注的血液制品进行辐照处理，可以使淋巴细胞凋亡或失去免疫活性，避免输入患者体内后产生免疫反应。大多数国家对高危人群使用辐照血液作为TA-GVHD的标准预防方案[5,6]。

1.血液辐照技术

电离辐射能够对细胞DNA产生永久损伤，采用一定剂量γ射线或X射线照射血液制品（25～30Gy），可显著降低输注血液中供血者淋巴细胞的分裂增殖能力，有效预防TAGVHD[7]。

目前可用于血液辐照的设备有以下三种主要类型[8]：①γ射线辐照设备；②X射线辐照设备；③直线加速器。

γ射线辐照设备通常采用放射性同位素钴60（60Co）或铯137（137Cs）作为永久放射源，其危险程度和维护成本均较高。直线加速器和X射线辐照设备都可以产生X射线，辐照血液的工作原理相同。直线加速器的优点是可以利用临床现有放射治疗设备，但是此类设备并非预期用于血液辐照的专业设备，无论是辐照血袋数量、辐照均匀性或人员操作都存在不足之处，所以采用直线加速器进行血液辐照在临床上受到了诸多限制[9]。

根据前人研究，X射线辐照效果与γ射线辐照效果相当，两者都可以用来辐照血液和血液成分，且不影响血液制品的疗效，能够提高输血安全性。辐照剂量相同的前提下，γ射线和X射线对淋巴细胞具有相近的灭活效果[10,11]。血液制品经两种类型的射线辐照后，适用人群范围无明显差异[10]。中国于2012年7月1日实施了新版GB18469《全血及成分血质量要求》，该版本标准增加了辐照血液的定义，是相对于2001版的主要技术变化之一[13]。中国国家卫生健康委员会于2018年发布了《全血和成分血使用》[14]的推荐性标准，其中规定了全血和成分血的适应证、输注剂量和使用方法，适用于医疗机构开展临床输血治疗的全过程。该标准于2019年4月1日起实施，明确指出单采粒细胞制剂应辐照后输注，并在6.8条款中规定了辐照血液制品的功能、适应证、输注原则，建议可能发生TA-GVHD的高危患者，应在输血前对血液制品进行辐照处理，降低输血风险。2019年4月，中国国家卫生健康委员会发布了新版的《血站技术操作规程》[15]，从血液成分制备的角度对辐照血液进行了规定。日本的TA-GVHD发生率相对较高，因此日本对所有红细胞、血小板与血浆等血液制品均建议采用辐照处理（新鲜冰冻血浆除外）[3,16,17]。英国《辐照血液使用指南》[6]制定了较为详细的辐照血液的应用范围，从以下3个方面进行了考量：①胎儿、新生儿用血的辐照要求；②婴儿、幼儿用血的辐照要求；③应采用辐照血液的疾病要求[18]。美国血库协会制定了必须接受辐照血的标准，包括：①宫内输血；②免疫功能不全或免疫损害的受血者[19]；③血缘关系输血；④骨髓移植或外周血干细胞移植的患者；⑤HLA或血小板配合的血小板输注。美国、英国、日本和中国关于辐照血液制品的建议见表1。

表1. 美国、英国、日本和中国关于辐照血液制品建议的比较

2.X射线血液辐照

X射线在临床应用非常广泛，特别是医学影像领域，配套防护技术成熟，对医务人员和患者的危险程度较低，无放射废物产生，相对于γ射线在管理和应用方面更为安全。

X射线血液辐照设备作为有源医疗器械，利用X射线管产生的X射线作为放射源，通过电源可以控制射线输出，从工作原理上保证了放射可控，降低了设备对周围环境的危险程度，自身维护成本也相对较低。按照《医疗器械分类目录》[20]，X射线血液辐照设备在我国按照Ⅲ类医疗器械管理，分类编号：10-01-04。X射线血液辐照设备一般由自屏蔽设计的柜式主机、X射线管组件、高压发生器、控制系统、血杯容器等主要部分组成。为了X射线辐照的均匀性，此类设备多采用了旋转辐照设计，其中按X射线管数量不同，可进一步细分为不同的产品规格和配置。

表2. 国内血液辐照仪情况

设备工作时，通过电源装置给高压发生器供电。高压发生器产生高压信号并通过高压电缆输送至X射线管。X射线管灯丝释放出电子，在外加电场的作用下形成高速电子流，撞击金属靶产生X射线。调节高压发生器产生的高压信号幅值，控制X射线管产生不同剂量的射线，经过一定时间照射血杯容器（旋转或固定结构），实现对目标血液制品中免疫活性淋巴细胞的灭活处理，保障临床输血安全。

X射线辐照是国际上公认用于血液辐照的推荐方法，但是该技术在我国的应用才刚刚开始起步。2019年7月，珠海丽珠试剂股份有限公司生产的X射线血液辐照仪获得国家药品监督管理局批准上市，这是我国首台进入临床的X射线血液辐照设备，其他已经上市的血液辐照设备均为风险较高的γ射线辐照设备，采用的放射源类型为60Co或137Cs，具体情况详见表2（进口设备3个型号，国产设备6个型号）。

3.讨论

γ射线血液辐照设备常采用137Cs作为放射源。137Cs费用较低，半衰期约30年。相对于60Co（半衰期约5年），137Cs减轻了放射源更换的考虑。虽然γ射线辐照设备消耗电力较少，但是同位素放射源的管理是个由来已久的难题。若137Cs和60Co等放射源不慎遗弃，将产生严重污染，造成重大安全事故。特别是137Cs放射源一般采用氯化铯（粉末状、易溶于水），管控难度较大。血液辐照设备通常采用自屏蔽柜式结构设计，永久放射源对机体铅层屏蔽要求较高，导致γ射线血液辐照设备的整机非常笨重，其生产、安装、管理和维护均较为复杂[21]。

国际上关于X射线和γ射线血液辐照效应的比较研究，以及两者用于预防TA-GVHD的研究，均已有数十年历史[22]。1998 年，美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）批准了Rad-Source, Inc.生产的RS 3000上市，这是全球首台获准上市的X射线血液辐照设备。RS 3000采用了屏蔽柜式结构的X射线源，主要由屏蔽室、电源模块和控制单元组成，其中屏蔽室内放置两个垂直相对的X射线管，在X射线管中间可以容纳1个样品容器，用于装载待辐照的袋装血液制品。FDA认为该设备与CIS-US, Inc.生产的IBL 437C辐照设备（137Cs放射源）在辐照血液和血液制品方面可以视为实质等同医疗器械，可以降低TA-GVHD风险（表3）。2010年，英国血液学标准委员会更新并发布了《辐照血液使用指南》，指出γ射线和X射线具有等同的血液辐照效果，均可安全应用于临床。

表3. IBL 437C和RS3000的设备特征比较

X射线血液辐照设备可以通过X射线管调节X射线的产生和输出，辐射控制和剂量管理更为方便和安全，解决了血液辐照采用放射性同位素作为放射源的技术瓶颈[23]。考虑到全球对放射源管理的要求日趋严格，以X射线血液辐照设备代替相关同位素放射源设备，可以降低公众对放射源的心理恐慌，有利于血液辐照技术在临床广泛应用，有利于输血相关移植物抗宿主病预防工作的推广。目前已有第一台国产X射线血液辐照设备获得上市批准，并且也有其他同类国产和进口设备在国内启动了注册申报。待上述设备正式上市后，我国X射线血液辐照设备的临床应用空白将有望得到逐步填补。