辅助生殖技术相关医疗器械和法规监管

罗斐 李杨 张春艳 广州奥咨达医疗器械服务集团临床中心医学部 （广东 广州 511400）

内容提要： 辅助生殖技术近15年来迅速成长，随着相关技术、服务在国内的普及和深入，临床上涌现出越来越多的辅助生殖用医疗器械，并呈飞速增长。辅助生殖类医疗器械品种多而杂，不孕不育症患者在使用相关医疗器械的同时也面临着风险，而临床医师或胚胎学家也需采用相关的一系列医疗器械进行辅助生殖体外诊疗，这关系到患者自身的安全和最终的临床结局。文章针对辅助生殖类相关医疗器械和其注册上市现状及其监管的法规动态进行概述。

随着辅助生殖技术的发展和日趋完善，到目前为止，辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）仍是世界公认的治疗不孕症最可靠最有效的治疗方法[1]。所谓ART是指在体外对配子和胚胎采用显微操作技术，帮助不孕夫妇受孕的一组方法，包括人工授精（Artificial Insemination，AI）、体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET）及其衍生技术卵胞浆内单精子显微注射（Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI）等[2]。

1.辅助生殖相关医疗器械

ART技术的建立分为体外受精、胚胎培养实验室部分和临床部分，这两部分内容，尤其是实验室部分涉及大量医疗器械。本节将按ART基本操作流程罗列相关医疗器械，并依据《医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）》将其进行分类。

1.1 男方准备过程中相关的医疗器械

在男方实验室操作中分为收集精液和精液处理两个阶段。在收集精液操作中，对应的医疗器械有洗精液、阴茎勃起定量多参数分析仪、阴茎勃起监测仪、阴茎硬度测量仪、自动精液采集仪、睾丸穿刺取精器、睾丸穿刺活检枪、附睾穿刺针。在精液处理操作流程中，对应的医疗器械有洗精液、洗精受精液、精子梯度分离液、精子稀释液、精子计数板、一次性精子计数板。

1.2 女方准备过程中相关的医疗器械

在女方实验室准备中分为取卵和捡卵两个阶段，其对应的医疗器械有取卵液、卵泡冲洗液、取卵-胚胎处理液、配子处理液、卵母细胞体外成熟培养液、一次性使用无菌取卵针、单腔/双腔取卵针、卵母细胞采集器。

1.3 体外受精-胚胎培养-胚胎移植过程中相关的医疗器械

体外受精-胚胎培养-胚胎移植包括IVF-ET和ICSI技术，涉及到体外受精、胚胎培养、胚胎移植、胚胎冷冻保存这四个环节。IVF-ET俗称“试管婴儿技术”，是临床最为常用的技术。在体外受精阶段，其对应的医疗器械有受精液、洗精受精液、培养用油、辅助生殖用培养器皿、无菌受精导管、IVF受精卵定位系统、IVF体外受精超净工作台。ICSI技术在体外受精阶段常用的医疗器械有精子显微操作液、取卵-胚胎处理液、配子处理液、卵裂胚培养液、精子制动液、显微注射用显微镜、取卵针、ICSI注射针、ICSI固定针、辅助生殖用培养器皿。在胚胎培养阶段常用的医疗器械有生长液、卵裂胚培养液、受精培养液、培养用油、倒置显微镜、剥卵针、辅助生殖用培养器皿、时差培养箱、胚胎培养箱、二氧化碳浓度测定仪、气体自动切换系统、气压调节器、胚胎监测分析系统。在胚胎移植阶段常用的医疗器械有胚胎胶、胚胎移植液、辅助生殖用培养器皿、胚胎转移管、一次性移植导管。在胚胎冷冻保存阶段常用的医疗器械有卵裂胚冷冻液、卵裂胚复苏液、囊胚玻璃化冷冻液、囊胚玻璃化复苏液、冷冻载杆、冷冻管、程序冷冻仪。

1.4 辅助生殖相关医疗器械分类[3]

辅助生殖相关医疗器械分类情况见表1。

2.辅助生殖相关医疗器械法规监管动态

截至2019 年4 月31 日，分别以“胚胎”“囊胚”“配子”“合子”“精子”“卵”等关键词搜索国家药品监督管理局的医疗器械数据库筛选并统计结果。以“胚胎”为关键词查找出有35个进口器械和8个国产器械取得注册证；以“囊胚”为关键词查找出有10个进口器械取得注册证，但无相关国产器械注册信息；以“配子”为关键词查找出有4个进口医疗器械取得注册证，同样无相关的国产器械注册信息；以“精子”为关键词查找出有33个进口器械和45个国产器械取得注册证；以“卵”为关键词查找，排除体外诊断试剂盒，共有33个进口器械和12个国产器械取得注册证；以“合子”为关键词查找，未搜索到相关进口和国产ART医疗器械的注册信息。

从以上注册信息看出，取得注册证的国产操作类产品主要是作为Ⅰ类医疗器械注册的精子采样管和作为Ⅱ类医疗器械注册的一次性使用无菌取卵针、单腔/双腔取卵针、胚胎活检针、卵母细胞采集器和胚胎移植导管类产品。取得注册证的国产液体类产品主要为Ⅰ类医疗器械备案的精液洗涤液和回收保存精子的液体类产品[4]。

而取得注册证的进口操作类产品除包括以上国产已注册的医疗器械外，还有Ⅱ类医疗器械注册上市的体外受精显微操作管、人工授精导管、ICSI相关穿刺固定针、玻化冻存管等。此外，取得注册证的进口液体类产品均为Ⅲ类医疗器械，该类注册上市的医疗器械包含ART实验室操作流程中所用到的各类液体，如卵泡冲洗液、取卵胚胎处理液、配子缓冲液、洗精授精液、精子显微操作液、卵裂胚培养液、囊胚培养液、胚胎移植培养液、胚胎冷冻保存液等[4]。但截止到目前为止尚未有国产的液体类产品如冷冻保存、复苏液和培养液取得注册证。

由于在为不孕不育患者实施辅助生殖技术治疗中，临床医师或胚胎学家需采用相关的一系列医疗器械进行的人类配子/合子和胚胎操作，这关系到患者自身的安全和最终的临床结局。为此，我国根据国情需要，各监管部门制定了相关的法规要求，来规范ART用医疗器械，为保障患者用械安全发挥重大作用。

表1. 辅助生殖相关医疗器械分类

表2. 国家药品监督管理局发布的相关指导原则

表3. 国家药品监督管理局发布的相关行业标准

2.1 国家药品监督管理局发布的相关指导原则

国家药品监督管理局自2016年出台《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则（征求意见稿）》以来，截至2019年4月31日，相继出台了《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则》《辅助生殖用穿刺取卵针产品注册技术审查指导原则（征求意见稿）》《辅助生殖用胚胎移植导管产品注册技术审查指导原则（征求意见稿）》。见表2。

2.2 国家药品监督管理局发布的相关行业标准

国家药品监督管理局自2015年首次针对ART用医疗器械，拟定了人类辅助生殖技术中的体外受精-胚胎移植技术及其衍生技术所使用的医疗器械的术语和定义，后陆续完善制定了一系列相关的辅助生殖技术用医疗器械的标准化内容，相关标准的制定对辅助生殖类医疗器械的研发、生产、技术审评和监管带来了检测方法和标准依据，可作为不孕不育患者进行辅助生殖治疗医疗器械的上市注册的指导性文件。具体见表3所示（截至2019年4月31日）。

表4. 国家卫生主管部门发布的相关技术规范和管理办法

2.3 国家卫生主管部门发布的相关技术规范和管理办法

卫生主管部门颁布了一系列针对辅助生育技术的技术规范和管理办法，使得该项技术逐步规范化。为了辅助生育技术的健康发展和良好运行，自2001年起卫生部相继出台《人类辅助生殖技术管理办法》《人类精子库管理办法》和《人类精子库基本标准和技术规范》。此后，随着国内外人类辅助生殖技术、人类精子库技术和生命伦理学的不断进步与发展，卫生部又针对相关法规进行了修改、补充和完善，使其更符合辅助生育技术发展的要求，并且进一步规范了该技术的临床应用。如表4所示。