索玛鲁肽临床研究进展

陈晨晨 陈泽姣 刘卫林 印红梅 陈海燕

(1吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021；2长春肿瘤医院放疗科)

索玛鲁肽(Semaglutide)是新一代胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂(RAs)，分子式为C187H291N45O59，分子量为4 113.58，半衰期约7 d，是基于利拉鲁肽的基本结构而开发的长效剂型〔1〕。与胰岛素治疗相比，GLP-1RA具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，可以降低低血糖事件的发生风险，延缓胃排空和中枢性食欲抑制作用，在平稳降低血糖的同时还可以控制体重〔2〕。目前，索玛鲁肽已于2017年10月获得美国食品药品管理局(FDA)全票通过上市，用于治疗2型糖尿病〔3〕，现就其临床应用的相关研究进行综述。

1 索玛鲁肽治疗糖尿病的临床疗效显著

SUSTAIN是丹麦诺和诺德公司发起的针对索玛鲁肽注射剂治疗2型糖尿病的系列Ⅲ期临床试验。SUSTAIN1～7的系列研究中〔4～10〕，分别证明了索玛鲁肽0.5 mg或1 mg每周1次皮下注射可以显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平，同时可以有效减轻患者体重，其临床疗效明显优于西格列汀、缓释艾塞那肽及甘精胰岛素、度拉鲁肽(Dulaglutide)等药物及同类其他GLP-1RAs。同时，索玛鲁肽不增加治疗相关不良事件的发生率，特别是低血糖事件的发生率。其具体的临床研究结果见表1。同时多项实验结果表明，索玛鲁肽在全球各个种族患者中的药效学和药动学代谢过程一致，不同种族的2型糖尿病患者疗效和不良反应发生情况相近，无须因种族不同而调整剂量〔11～13〕。

目前索玛鲁肽口服剂型的临床试验也取得了令人鼓舞的临床效果。日本的一项随机、开放、平行对照的Ⅲa期临床试验〔14〕(注册号NCT01885208)观察了单药索玛鲁肽0.5 mg每周1次口服、单药索玛鲁肽1.0 mg每周1次口服和单药西格列汀口服之间的疗效对比。该研究共纳入308例20岁以上未经治疗的2型糖尿病病人。研究结果显示，口服索玛鲁肽0.5 mg及1.0 mg可以使Hb1Ac水平较基线(8.1%)降低1.9%和2.2%，明显优于西格列汀组(较基线降低0.7%,P<0.000 1)；同时，口服索玛鲁肽0.5 mg及1.0 mg可以使体重分别减轻2.2 kg和3.9 kg，而西格列汀组体重无明显减轻(P<0.000 1)。日本另一项Ⅲ期临床试验〔15〕(注册号：NCT02207374)专门观察了口服索玛鲁肽的主要不良事件发生率，研究结果显示索玛鲁肽的不良事件发生率虽然高于其他常用的经典治疗糖尿病的口服药物，但主要为轻度至中度的胃肠道不良反应，可以耐受，该研究同样取得了与上一项临床研究〔14〕相似的临床疗效，其HbA1c的达标率(HbA1c<7.0%)可达80%以上。欧洲的一项临床试验〔16〕同样表明，口服索玛鲁肽在下调Hb1Ac水平及控制体重方面均优于安慰剂组。见表1。

表1 索玛鲁肽SUSTAIN系列Ⅲ期临床试验结果

2 索玛鲁肽对肥胖症患者的减肥功效显著

索玛鲁肽在体内激活GLP-1，通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空〔17，18〕。近期英国利兹大学的一项随机、双盲、安慰剂对照的2个周期交叉临床试验2显示，索玛鲁肽对肥胖症也具有非常确切的疗效〔19〕。该研究共纳入体重指数(BMI)30～45 kg/m2，HbA1c<6.5%的成人肥胖患者30例，给予每周1次皮下注射的索玛鲁肽(逐渐升量至每次1.0 mg)或者安慰剂。结果显示与安慰剂相比，索玛鲁肽可以显著降低患者空腹血糖(HR=0.95，95%CI：0.91～0.98，P=0.007 9)及胰高血糖素水平(HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P=0.022 4)，降低餐后胆固醇(HR=0.89，95%CI：0.89～0.92，P<0.000 1)及高密度脂蛋白水平(HR=0.92，95%CI：0.88～0.96，P=0.000 2)，增加胰岛素分泌水平(HR=1.18，95%CI：0.99～1.41，P=0.056 9)。研究还发现索玛鲁肽可以显著延长餐后1 h胃排空率(HR=0.73，95%CI：0.61～0.87，P=0.001 2)。该研究提示索玛鲁肽可以提高餐后葡萄糖及脂质代谢水平，延迟第1小时胃排空率，延缓葡萄糖进入血循环时间，有效控制肥胖症。

3 索玛鲁肽对心血管系统的保护作用

心血管疾病是2型糖尿病患者发生并发症和死亡的主要原因〔20〕。目前的临床试验结果证实利拉鲁肽(LEADER研究)和索玛鲁肽(SUSTAIN6研究)可减少心血管疾病死亡和发生风险，为心血管疾病高风险的2型糖尿病患者提供了更多的药物选择〔9，21〕。SUSTAIN6是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究〔9〕，共纳入了来自20个国家230个医学中心的3 297例2型糖尿病患者，纳入标准为≥50岁伴有明确心血管疾病、慢性心力衰竭及慢性肾脏疾病或者≥60岁伴有至少1个心血管疾病危险因素的病人。研究结果显示，与安慰剂相比，索玛鲁肽在有效降低HbA1c水平及控制体重的同时，还可以有效降低首次心血管疾病死亡事件及非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中的发生率(6.6% vs 8.9%，HR=0.74，95%CI0.58～0.95，P<0.001)。其中非致命性脑卒中的发生率为1.6% (安慰剂组为 2.7%，HR=0.61，95%CI：0.38～0.99，P=0.04)，非致命性心肌梗死发生率为2.9%(安慰剂组为3.9%，HR=0.74，95%CI：0.51～1.08，P=0.12)，且与患者年龄、BMI、基线HbA1c水平、是否用过胰岛素、初始肾小球滤过率和索玛鲁肽剂量(每周0.5 mg或1.0 mg)无关。同时索玛鲁肽不会增加患者不稳定心绞痛或心力衰竭相关的住院率。综合以上研究结果，与安慰剂相比，索玛鲁肽可以使2型糖尿病患者的心血管事件明显降低26%，对减少糖尿病患者心血管事件发生，降低心血管事件相关死亡率具有重要的临床意义。

4 索玛鲁肽对视网膜病变及肾损伤的影响

既往前期基础研究〔22〕表明，GLP-1RA对视网膜神经及微血管具有双重保护作用，首先通过降低了谷胱甘肽的产生，避免神经的氧化损伤，同时可以减少细胞促炎因子及活性氧自由基的释放，从而对微血管起到一定的保护作用。在SUSTAIN1～5的研究〔4～8〕及日本的临床试验〔14，15〕中，均没有发现索玛鲁肽可以增加糖尿病视网膜病变的发生。而在SUSTAIN6〔9〕的临床研究中发现，与安慰剂相比，索玛鲁肽组视网膜病变并发症(包括玻璃体出血、失明或需要玻璃体腔注射或光凝治疗)的发生率有所升高(HR=1.76，95%CI：1.11～2.78，P=0.02)，但是这个研究结论尚存争议。首先，视网膜病变并非SUSTAIN6的首要研究终点，而是次要研究终点，在入组的时候没有考虑患者眼部基础疾病情况；其次，在研究进行过程中没有定期眼部检查；最后，在患者入组时没有规范评估基线的视网膜病变程度及实验过程中加重的程度，因此SUSTAIN6提示索玛鲁肽可以增加糖尿病视网膜病变发生率的结论需要进一步的临床试验证明。糖尿病视网膜病变的主要危险因素包括血糖及血压控制不佳，但是大幅度且快速的降血糖治疗也可能对视网膜造成瞬时的损伤，因此长期而缓慢平稳的血糖控制对于预防和延缓糖尿病视网膜病变具有重要意义〔23〕。SUSTAIN6〔9〕研究同时发现，与安慰剂组相比，索玛鲁肽组肾病新发生率和肾病加重率均明显下降(HR=0.64，95%CI：0.46～0.88，P=0.005)，提示索玛鲁肽可能有益于延缓糖尿病肾病的发生。

5 索玛鲁肽对胰腺的影响

Singh等〔24〕的研究结果表明基于GLP-1的治疗药物如西格列汀和艾塞那肽可以增加胰腺炎的发生。对于GLP-1RA的胰腺安全问题，索玛鲁肽的系列临床研究结果未发现该药物增加胰腺炎发生风险，但少数患者会出现胰酶升高，出现胰酶升高的这些患者中多伴有胆囊结石〔5，6，9，10，25，26〕。因此，对于有胆囊结石和胰腺炎病史的2型糖尿病患者，是否能够应用该类药物仍值得商榷。

6 肝损伤患者应用情况

索玛鲁肽主要经肾脏代谢随尿排出，只有极少部分经肝脏排出。另外，索玛鲁肽可以结合白蛋白，如肝功能受损可能影响白蛋白水平。在欧洲的一项随机、开放的平行对照临床对照试验〔27〕(注册号：NCT02210871)观察了肝功能损伤对索玛鲁肽的影响。研究人员共纳入了44例2型糖尿病患者，根据肝功能Child-Pugh分级共分4组，其中肝功能正常组19例，轻度损伤组8例，中度损伤组10例，重度损伤组7例。患者均接收每周1次索玛鲁肽0.5 mg皮下注射，首要研究终点是用药后索玛鲁肽的血浆清除时间曲线血药浓度-时间曲线下面积。结果显示，索玛鲁肽的血浆清除率在各组间无明显差异，药物峰浓度并不受肝功能损伤程度影响。所以在肝功能损伤的患者中不需要调整索玛鲁肽的用药剂量，索玛鲁肽并不会增加肝脏相关不良事件的发生。

7 索玛鲁肽在老年2型糖尿病患者中的应用

老年患者糖尿病以2型糖尿病多见，并且随着生活水平的提高，老年患者糖尿病发病率明显升高，老年患者糖尿病症状跟体征表现不突出，易并发严重心脑血管、眼底及神经病变等，且应用降糖药物容易出现低血糖，患者多不易察觉。加上老年人生理功能的退化，药代动力学发生改变，老年患者用药有特殊的用药原则〔28〕。研究表明目前老年患者用药不规范〔29〕，基于以上老年糖尿病及用药的特点，要根据情况选择适用老年患者的降糖药物。

Warren等〔30〕通过研究SUSTAIN1～5，评估了索玛鲁肽在非老年人(<65岁)和老年人(≥65岁)2型糖尿病患者的疗效和安全性，该研究结果表明，在整个试验中，无论使用索玛鲁肽0.5 mg还是1.0 mg，老年患者和非老年组HbA1c改善相似，并且以HbA1c<8%为标准，索玛鲁肽相比对照组更多达到此要求；索玛鲁肽作为降糖药物其中一个益处就是体重的减轻，平均体重下降在两个年龄组相似，虽然体重损失≥5%(两个年龄组)，老年人比例高于非老年人群，但最后发现两个年龄组之间差异无统计学意义，考虑到老年患者有营养不良的风险，在老年患者中该药物减少体重的应用应该谨慎；索玛鲁肽在没有伴随磺脲类药物或胰岛素治疗的情况下不仅有较低的严重低血糖风险且在两个年龄组无显著区别，两个年龄组中，患者大多数不良事件是轻度至中度的且比例相似，但该研究表明老年患者胃肠道不良事件发生导致治疗中断较多，所以对于患有胃肠道疾病的老年患者，该药物有了一定局限性，也许将来这方面可以改善或者有配伍药物出现；之前提到索玛鲁肽组肾病新发生率和肾病加重率均明显下降，Warren等〔29〕研究给出了相比非老年人，老年人平均肾功能下降更低，目前原因不明，这也许是未来探索的新方面，或者该药可以提取出保护肾功能的成分。总之，该药物对于老年患者疗效尚可，且未增加明显不良反应，现在已有口服制剂的问世，更加方便安全，不失为老年2型糖尿病患者的一种选择。

综上，多项多中心随机临床试验已经证实索玛鲁肽在降低患者HbA1c水平、减轻患者体重等方面具有显著的临床疗效，同时可以减少糖尿病患者相关心血管疾病的发生，延缓糖尿病肾病的进展，但索玛鲁肽对视网膜病变的影响尚需进一步的临床试验研究证实。索玛鲁肽的主要副反应为可耐受的轻中度的胃肠道反应，其使用无需因肝功能损伤而减量。目前索玛鲁肽在我国的临床试验也正在进行中，相关研究结果值得期待。