膀胱肿瘤剥切术毕即刻灌注吡柔比星治疗非肌层浸润性膀胱癌疗效观察

武昊 王文佳 吴建臣 王帅军 季浩宇 韩菲 李胜文

1 清华大学临床医学院100084 北京2 清华大学第一附属医院泌尿外科

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤，且约70%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer，NMIBC）。目前对于NMIBC 癌首选的手术方式是经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。我们从清华大学第一附属医院泌尿外科建立的膀胱癌云数据库中以严格的标准筛选出清华大学第一附属医院2009 年1 月1日－2016 年12 月31 日期间接受经尿道膀胱肿瘤剥切术（transurethral submucosal dissectionof bladder tumor，TUSDBT）的NMIBC 患者82 例，回顾分析TUSDBT 术毕即刻灌注吡柔比星（THP）对预防膀胱癌复发的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组标准：①在院内经术后病理检查证实为Ta或T1的尿路上皮癌患者；②均在院内接受TUSDBT 术；③术中均无膀胱穿孔，术毕即刻在手术室内接受膀胱灌注治疗；④膀胱癌的维持灌注治疗均在清华大学第一附属医院进行；⑤初发且原发的患者；⑥随访资料完整。

排除标准：①初诊时即为复发或转移；②既往有肿瘤史或合并有其他肿瘤；③术毕未在手术室内行即刻灌注治疗；④ASAⅢ级以上；⑤非尿路上皮癌；⑥原位癌；⑦病例资料或随访资料不完整。

按照以上标准，入组患者82 例，男67 例（81.7%），女15 例（18.3%），年龄40～85 岁，平均（66.0±12.1）岁，中位年龄68.5 岁。平均身高（168.1±5.9）cm，平 均 体 重（70.56±12.28）kg，BMI 为15.9～36.4 kg/m2，平均（24.93±3.84）kg/m2，ASA 分 级 均≤Ⅲ级，手 术 时 间15.0～100 min，平 均（37.9±17.1）min，术 中 出 血 量0.5～50.0 mL，平均（3.8±6.3）mL，术后住院5～27 d，平均（8.6±3.9）d。63 例（76.8%）初诊时有肉眼血 尿，16 例（19.5%）有 膀 胱 刺 激 症 状，39 例（47.6%）尿脱落细胞学阳性，45 例（54.9%）合并高血压，17 例（20.7%）合并糖尿病，31 例（37.8%）合并良性前列腺增生，5 例（6%）合并泌尿系结石。

1.2 治疗方法

1.2.1 TUSDBT+术毕即刻灌注 患者取截石位，常规消毒铺巾，于膀胱镜下定位膀胱肿瘤后，置入等离子电切镜，先在距肿瘤边缘0.5 cm 处环形切开黏膜，然后逆行在黏膜下层将肿瘤完整剥除，切碎、吸出较大的肿瘤。电切创面肌层组织，电凝止血，注意保护输尿管口。观察无活动性出血后置入三腔导尿管，经导尿管将吡柔比星（THP 30 mg 溶于50 mL 的5%葡萄糖溶液，深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105）注入膀胱并夹闭尿管，保留30 min 后引出。

1.2.2 术后维持灌注治疗 患者手术后1 周，按以下方案在我院门诊或病房开始予以THP 维持膀胱灌注治疗：每周1 次，共8 次，之后每月1 次，共6 次，总疗程为8 个月。

1.2.3 随访 所纳入的患者均有随访记录，随访终点时间为2018 年12 月31 日，随访途径包括住院病历、门诊、PACS 影像系统、检验系统、膀胱镜检查、电话沟通等形式，是否复发以病理结果为准，参考指南建议［1］，每3 个月开展一次膀胱镜检查至术后2 年，随后每年复查1 次膀胱镜，至少持续5 年，高危患者直至终身。

1.3 统计学方法

临床资料经去隐私化后，导入SPSSAU 进行线上统计分析。计量资料用表示，计数资料以率表示，组间差异采用χ2检验或Fisher 检验，P＜0.05 定义为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤情况

单发66 例（80.5%），多发16 例（19.5%），肿瘤 数 量2～5 个13 例（15.9%），5 个 以 上3 例（3.6%）；肿瘤直径＜3 cm 者67 例（81.7%），肿瘤直径≥3 cm 者15 例（18.3%）；肿瘤位于侧壁61 例（74.4%），后 壁13 例（15.9%），三 角 区9 例（11.0%），颈部8 例（9.8%），前壁3 例（3.7%），顶壁2 例（2.4%）；病理分期：Ta49 例（59.8%），T133例（40.2%）；组织学分级：低度恶性潜能2 例（2.4%），低级别59 例（72.0%），高级别21 例（25.6%）。根据复发风险及预后的不同，可分为低危组34 例（41.5%），中危组7 例（8.5%），高危组41 例（50.0%）。

2.2 随访结果

入组患者均按既定方案治疗，随访时间24.2～107.5 个月，平均随访（57.1±2.1）个月，24 个月内未出现死亡病例，也无患者因膀胱灌注化疗的副作用而停止灌注。随访3、6、12、18、24 个月内的 复 发 情 况 分 别 为0 例、4 例（4.9%）、7 例（8.5%）、8 例（9.8%）、10 例（12.2%）。24 个月复发的10 例患者中，8 例复发患者仍选择保留膀胱，再次接受TUSDBT+术毕膀胱灌注治疗+维持灌注治疗，2 例（2.4%）患者分别在第4.4 个月和第6.5 个月时因肿瘤进展为肌层浸润性膀胱癌而选择膀胱全切术，其他复发患者继续按原定治疗方案治疗一个疗程。

随访至终点时间，累积20 例患者已出现复发，总复发率为24.4%，平均无瘤生存期为（25.69±20.67）个月，中位无瘤生存期为25.1 个月，组间差异经χ2检验或fisher 检验，发现本组患者年龄、性别、有无肉眼血尿、脱落细胞学是否阳性、肿瘤直径、病理分期、组织学分级、危险分组对2 年的复发率或总复发率的影响差异无统计学意义（P＞0.05），而肿瘤数目与尿脱落细胞是否阳性虽对2 年的复发率没有影响（P＞0.05），但对总复发率的影响差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。同时，在随访终点时间出现11 例死亡患者，总死亡率为13.4%，平均生存时间为（49.7±18.1）个月，中位生存时间为46.0 个月。40 例（48.8%）随 访 已 达5 年 的 患 者 中，3 例（7.5%）出现死亡，5 例（1.25%）出现过复发。

3 讨论

TURBT 是诊断和治疗膀胱肿瘤的重要手段，但单用TURBT 治疗NMIBC，存在较高的复发率，可能是与肿瘤切除过程中的腔内种植，或肿瘤切除不完全导致的复发或进展，因此必要的术后辅助治疗尤为重要。

膀胱癌由于其生物学特性，约50%可在治疗后的2 年之内复发，术后5 年的复发率可以高达86%，且多为单次复发［2］，这与本研究基本一致。TURBT 若联合术后灌注治疗，可以降低膀胱肿瘤的复发风险［3-4］。我院采用TUSDBT 术治疗NMIBC，这种手术方式与电切环逆推法经尿道膀胱肿瘤整块剜除术相似［5］，是在黏膜下层逆行完整剥脱肿瘤，要求切除至肌层，烧灼创面的肌层组织，既可以完整切除肿瘤，又可以获得准确的病理分期分级，同时也可以降低肿瘤复发率。本研究所用的灌注药物THP 是1979 年日本科学家发现的一种半合成的蒽环类抗肿瘤药物，它不但能够诱导DNA 氧化损伤，而且能通过嵌入的方式与细胞内的DNA 结合，在较低的浓度下迅速被细胞摄取，主要通过抑制G2期DNA 和RNA 的合成，终止癌细胞的分裂，达到抑制癌细胞生长的作用［6］。国内有一项Meta 分析认为，常用的丝裂霉素、羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素等灌注药物的疗效均不如THP，建议选择灌注治疗药物时首选THP［7］。

我们对于符合入组标准的NMIBC 患者行TUSDBT 后 联合THP 灌注 的治疗 方案，THP 的灌注治疗分为两个阶段，即术毕即刻灌注阶段与维持灌注阶段。术毕即刻灌注阶段重点在于术后第一时间在手术室内灌注，只要患者未发生膀胱穿孔，均应行THP 膀胱灌注治疗。在维持灌注治疗阶段，按照每周1 次，连续8 周，随后每月1次，连续6 个月，总灌注次数为14 次的治疗方案维持治疗。在膀胱灌注操作流程上，与其他研究［8］所述不同的是，灌注药物进入膀胱后，患者可下床等待，不必依靠间断变换体位使药物充分接触膀胱壁。我们认为，膀胱是一个可伸缩的腔，THP 溶于50 mL 的葡萄糖溶液也应当是均匀分布，当THP 注入时，可将空虚的膀胱撑起，患者无论采取何种体位，都能够使THP 溶液充分接触膀胱的各个壁，从而发挥其抗肿瘤的作用。本组患者3 个月内均未见复发，且1、2 年的无复发生存率为91.5%、87.8%，均高于文献报道的89.1%、75.3%［9］。因此推测是否改变体位不会影响膀胱癌的复发，但需要更严格的随机对照实验来进一步证实。

在安全性方面，本组无患者因副作用而停止灌注治疗，虽有相关研究报道个别患者可因明显的膀胱刺激症或严重的肉眼血尿而停止灌注［10-11］，但总的来说THP 灌注是安全的，全身的副作用较少［12-13］，极少产生严重的并发症［14］，多数患者能够耐受并完成灌注疗程。

本研究为回顾性研究，入组患者例数较少，随访时间长短不一，暂时不能确定远期疗效是否存在差异，在后续研究中，将利用我科建立的膀胱癌云数据库，纳入更多患者以及前瞻性研究来进一步验证。

综上所述，对于经严格筛选的NMIBC 患者，若TUSDBT 中未发生膀胱穿孔等严重并发症，推荐在手术室中即刻灌注，辅以14 次THP 维持灌注治疗可有效防止膀胱肿瘤复发，值得临床推广。

表1 患者2 年复发情况及总复发和总死亡情况