基础胰岛素类似物：发展历程与循证证据

杨文英

中日友好医院内分泌科，北京 100029

胰岛素治疗是糖尿病治疗史上的一个里程碑。伴随着对糖尿病病理生理机制的深入探讨，胰岛素制剂也在不断发展。Cheng Alice Y.Y.等系统回顾了自1922年胰岛素被引入临床以来的不断改进和发展，以更好地模拟生理胰岛素分泌，满足临床需求，给我们留下了深刻的印象[1]。

无论是外源性胰岛素还是内源性胰岛素，经吸收进入循环后，其对靶组织的作用机制是相同的。但是外源性胰岛素皮下注射后吸收过程和人体胰腺分泌胰岛素吸收不同，不能像内源性胰岛素在进餐时快速大量的分泌，也不能在一天中随时感应血糖浓度灵敏小量分泌持久调控血糖。为了更好模拟生理基础胰岛素分泌，基础胰岛素制剂不断改进，从最初作为动物胰腺的粗提取物到中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn,NPH)，再到第一代基础胰岛素类似物，包括甘精胰岛素100(Gla-100)、地特胰岛素(I Det)，使基础胰岛素药代动力学(pharmacokinetic,PK)曲线更趋平坦，且作用持续时间进一步延长。

1946年，NPH研究研制成功，是由胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合而制成，注射后起效时间2.5～3.0h、高峰时间5～7h、持续13～16h[2]，每天注射两次可以基本覆盖全天基础胰岛素需求。但NPH存在明显的吸收高峰，生物利用度的变异性较大，无法完全模拟生理胰岛素曲线，容易导致血糖波动，甚至导致低血糖发生[3]。因此，不能满足临床需求，不是理想的基础胰岛素选择。

上世纪90年代起，科学家通过改变胰岛素的氨基酸序列和结构，研制出药效更持久、作用更稳定、更好模拟生理基础胰岛素分泌的基础胰岛素类似物。甘精胰岛素用甘氨酸代替人胰岛素的A21位门冬氨酸，并在B链羧基末端增加两个精氨酸，改变了多肽的等电点，pH由5.4升至6.7，甘精胰岛素在中性pH液中溶解度低，皮下注射后形成细微沉淀物，其中的多聚体在皮下持续缓慢释放，达到24h平稳、无峰的血药浓度[4]，使得甘精胰岛素能更好地模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险更小。地特胰岛素则去除了 B30位氨基酸，并在B29位的赖氨酸上连接了1个14碳游离脂肪酸链，使其能够和循环中的白蛋白可逆性结合，稳定发挥作用。地特胰岛素通过与外周血白蛋白可逆性结合，缓慢、稳定地被吸收，比NPH胰岛素具有更长的作用时间(24hvs16h)[2]及更低的峰值，在显著改善血糖控制的同时，夜间低血糖风险显著降低。

甘精、地特胰岛素代表着基础胰岛素技术的突飞猛进，低血糖风险已低于NPH，但临床中部分患者仍存在低血糖发生风险，这驱动了作用时间更长、药效更平衡、低血糖风险更小的新的基础胰岛素类似物——德谷胰岛素(IDeg)和甘精胰岛素300U/mL(Gla-300)的研发。

2015年9月，IDeg经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市，2017年9月20日，经国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)获批在中国上市。德谷胰岛素在人胰岛素分子上，去掉了B链第30位苏氨酸，然后通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸侧链连接在B29位赖氨酸上。IDeg在溶液中以双六聚体的形式存在，当注射入皮下组织间隙时，苯酚快速弥散，使胰岛素自身结合成为多六聚体长链。随后锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从长链的末端释放，并吸收入血，入血之后侧链脂肪酸可与白蛋白结合进一步延长了IDeg的作用时间[5]。IDeg半衰期长达25h，可持续作用42h[6]。IDeg在稳态24h期间可提供更平滑的葡萄糖输注率(glucose infusion rate,GIR)作用曲线。

Gla-300和Gla-100的活性成分同为甘精胰岛素，但Gla-300每毫升含300U甘精胰岛素，等剂量胰岛素体积为Gla-100的1/3。为何同为甘精胰岛素，时间-作用曲线会显著不同呢？这和甘精胰岛素在皮下组织间隙中延长其作用时间的独特机制相关，其在皮下形成微沉淀，胰岛素单体从表面逐渐释放进入血液。Gla-300皮下注射后形成更紧凑的微沉淀，表面积更小，单体从表面释放更为缓慢和持久[7]，最终显著改变了PK/PD特征，半衰期延长至19h，作用时间可持续36h，较Gla-100相比稳态下24h GIR曲线更为平滑无峰[8]。

从临床循证证据来看，新一代基础胰岛素类似物的临床结局也显著优于第一代胰岛素类似物。EDITION研究[9]结果显示，Gla-300的血糖控制效果与治疗达标率与Gla-100相似，但严重和确诊的夜间低血糖风险显著降低。BEGIN研究[10,11]结果显示，IDeg与Gla-100的血糖控制效果相似，但可显著减少低血糖风险。

总之，Gla-300和IDeg较早期的基础胰岛素类似物进一步延长作用持续时间，PK/PD曲线更平滑，在达到相似血糖控制水平的情况下，血糖漂移幅度更小，且低血糖风险更低。理解第二代基础胰岛素类似物的结构特点和临床结局，有助于医疗工作人员制定最合适的治疗方案，以满足患者的个体化需求。