来曲唑联合紫杉醇卡铂治疗复发性子宫内膜癌的临床观察

王学慧　柳春韬　包洪丽　佟春艳　张彩云　刘丽霞　胡冬梅　宗建国　于晶

[摘要] 目的 評价来曲唑联合紫杉醇及卡铂治疗复发性子宫内膜癌的近期疗效及毒副作用。 方法 回顾性分析我院2013年1月～2015年12月间采用来曲唑联合紫杉醇及卡铂治疗复发子宫内膜癌的患者。在本研究中，共35例患者，按照1：1的比例对两组进行随机分组。对照组行紫杉醇和卡铂的联合化疗。每3周一次。实验组入组后立即开始长期口服来曲唑，每日2.5 mg，直到化疗结束停止。同时行上述标准的紫杉醇和卡铂联合化疗。每3周一次。观察肿瘤标记物CA125、HE4变化情况、毒性反应评分、生活质量评分等，复发时间、肿瘤无进展间期、复发率、1年、2年和3年生存率。 结果 共行化疗188个疗程，实验组的6个月、12个月、18个月、24个月、30个月及36个月生存率分别为100.00%、88.89%、77.78%、61.11%、50.00%、38.89%。对照组的6个月、12个月、18个月、24个月、30个月及36个月生存率分别为100.00%、82.35%、64.71%、47.06%、29.41%、17.65%。实验组生存时间明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组有效率高于对照组。毒性反应是基于紫杉醇的严重过敏毒性反应，其次是紫杉醇联合卡铂的骨髓抑制及少数患者的潮热、盗汗等。 结论 实验组较对照组在治疗复发子宫内膜癌时有较高的疗效，无明显增加毒副反应。其在改善患者生存质量，延长患者生存周期方面更加优越。

[关键词] 来曲唑;紫杉醇;卡铂;复发性子宫内膜癌

[中图分类号] R737.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）28-0063-05

[Abstract] Objective To evaluate the short-term efficacy and side effects of letrozole combined with paclitaxel and carboplatin in the treatment of recurrent endometrial cancer. Methods The patients with recurrent endometrial cancer treated with letrozole combined with paclitaxel and carboplatin in our hospital from January 2013 to December 2015 were retrospectively analyzed. In this study， a total of 35 patients were randomized into two groups at a 1：1 ratio. The control group was given combination chemotherapy of paclitaxel and carboplatin， once per three weeks. The experimental group was given long-term oral letrozole immediately after enrollment， 2.5 mg daily until the end of chemotherapy， and also given the above standard combination chemotherapy of paclitaxel and carboplatin， once per three weeks. The tumor markers CA125， HE4 changes， toxicity scores， quality of life scores， recurrence time， tumor progression-free interval， recurrence rate， 1-year， 2-year， and 3-year survival rates were observed. Results A total of 188 courses of chemotherapy were performed. The survival rates of the experimental group at 6 months， 12 months， 18 months， 24 months， 30 months and 36 months were 100.00%， 88.89%， 77.78%， 61.11%， 50.00%， 38.89%， respectively.The 6-month， 12-month， 18-month， 24-month， 30-month， and 36-month survival rates of the control group were 100.00%， 82.35%， 64.71%， 47.06%， 29.41%， and 17.65%， respectively. The survival time of the experimental group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The experimental group was more effective than the control group. Toxic reaction was based on severe allergic toxicity of paclitaxel， followed by myelosuppression of paclitaxel combined with carboplatin， and hot flashes and night sweats in a small number of patients. Conclusion The experimental group has higher effect than the control group in the treatment of recurrent endometrial cancer and has no significantly increased toxic side effects. It is superior in improving the quality of life of patients and prolonging the life cycle of patients.

[Key words] Letrozole; Paclitaxel; Carboplatin; Recurrent endometrial cancer

子宫内膜癌等恶性肿瘤是妇科肿瘤患者中较常见的死亡原因。主要问题是复发、治愈率低，亟待一种能够改善患者生存率的治疗方法。化疗是其治疗的有效手段之一，紫杉醇+卡铂是NCCN推荐的一线化疗药物。但逐渐出现的耐药性成为治疗的瓶颈，导致肿瘤复发、转移，影响其生存质量及总生存期。因此，寻找一种能改善其耐药性，提高肿瘤对化疗药物的敏感性成为治疗的关键。雌激素对妇科肿瘤发病有重要影响，而绝经后女性体内雌激素的主要来源是雄激素，芳香化酶是这一反应的关键酶，芳香化酶抑制剂来曲唑能够抑制芳香化酶，降低雌激素的产生，从而达到控制肿瘤复发的目的。近年来，已有学者尝试用芳香化酶抑制剂治疗某些妇科恶性肿瘤，包括卵巢肿瘤、子宫内膜间质肉瘤等，并取得了一定的疗效[1-2]。复发性子宫内膜癌是指子宫内膜癌经系统的初始治疗完全缓解一段时间后，临床又发现癌灶，且组织病理类型与原发灶完全一致。其诊断标准为：治疗停止6个月以上，出现以下情况之一并除外再发癌：（1）妇科检查或者影像学检查发现盆腹腔或远处出现可测量的占位性病灶。（2）未发现可测量的占位性病变，但血清肿瘤标志物CA125、HE4等持续升高。（3）出现胸腹水，细胞学检查找到癌细胞[3]。我院于2013年1月～2015年12月间采用来曲唑联合紫杉醇卡铂治疗复发性子宫内膜癌，取得良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选标准：我院2013年1月～2015年12月间患者，年龄18～75岁，根据FIGO2009子宫内膜癌的手术病理分期诊断标准，行子宫内膜癌分期手术或者满意的肿瘤细胞减灭术，已经确诊，病理主要为子宫内膜样腺癌，其余子宫内膜浆液性乳头状癌、透明细胞癌、腺鳞癌等特殊类型，术前CA125及HE4有或者没有升高，免疫组化：ER（+）。术后经过足疗程的TC（紫杉醇+卡铂）治疗病情稳定的，有或无铂类耐药，有证据表明再次复发，并具有可测量的病灶，预计生存期大于6个月及以上者。在本研究中，35例患者，按照1：1的比例分为实验组18例，对照组17例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 化疗方案及用法

对照组：行紫杉醇和卡铂的联合化疗。每3周一次。紫杉醇175 mg/m2，静脉注入;卡铂：（CCR+25）*AUC（AUC=5），静脉注入，最大剂量不超过500 mg（国产）。第1天紫杉醇，第2天卡铂。实验组：入组后立即开始长期口服来曲唑，每日一次，每次一片（2.5 mg）。同时行上述标准的紫杉醇和卡铂的联合化疗。每3周一次。紫杉醇来自扬子江制药业集团有限公司，國药准字H20053001，30 mg/支;卡铂来自齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，100 mg/支;来曲唑来自江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001，2.5 mg/片。最短接受化疗4周期，最长接受化疗8周期。

1.3 疗效评价标准

（1）定期进行全身检查及盆腔妇科检查，CA125、HE4、血常规、心电图、肝肾功等检查，毒性反应评分，盆、腹腔、肝脏、肺影像学检查。随访时间36个月以上。同时进行两组患者生存率及毒副反应的比较。（2）有可测量肿瘤者，参照国际通用实体瘤疗效评价标准[4]，无可测量肿瘤者以相关肿瘤标记物作为评价疗效的指标：下降一半为部分缓解（PR），降至正常为完全缓解（CR），持续至少1个月[5]。CR+PR为有效。毒性评价按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价[6]。有效率ORR（CR+PR）。疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值作为参照，靶病灶直径之和增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）;除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到疾病进展水平，介于两者之间可以研究期间直径之和的最小值作为参考。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行统计学处理。计量资料采用t检验;计数资料采用χ2检验;小样本进行Fisher精确概率检验法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

全部35例患者，共行化疗188个疗程，最短接受化疗4周期，最长接受化疗8周期。实验组（T+C+L）为来曲唑联合紫杉醇加卡铂组;对照组（T+C）为紫杉醇加卡铂组。实验组生存时间明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

实验组的有效率（ORR）为77.78%。对照组的有效率（ORR）为64.71%。实验组平均有效率（ORR）高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 毒副作用

毒性反应几乎是基于紫杉醇的严重过敏毒性反应，经预处理及对症处理后均有效，其次是紫杉醇联合卡铂的骨髓抑制、脱发，骨髓抑制现象于化疗2～3个疗程后出现，呈渐进性加重。少数患者出现包括潮热、盗汗、肌痛、关节痛等症状，经对症处理后渐缓解，并未出现其他严重过敏反应。两组患者毒副作用的，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3～4。

3 讨论

子宫内膜癌的治疗以手术和放疗为主，化疗也是不可缺少的辅助治疗手段[7]。如何合理的应用化疗和内分泌治疗，需要根据患者的全身情况、术后的辅助治疗、高危因素及姑息治疗中应用的范围等，子宫内膜癌的化疗同样面临耐药的问题，因此，也有了一线、二线及靶向治疗。紫杉醇+卡铂是NCCN推荐的治疗子宫内膜癌的一线化疗药物。Sovak MA等[8]观察48例晚期子宫内膜癌（50%Ⅳ期，90%低分化，56%子宫内膜浆液性乳头状癌）手术满意率为75%，术后给予紫杉醇联合卡铂化疗6个疗程，随访26个月，60%复发，3年中位生存率为56%。近年来，国内应用紫杉醇联合卡铂治疗晚期和复发的子宫内膜癌成为一种趋势[9]。对于晚期或复发、老年或严重合并症不能耐受手术的此类患者可予放、化疗及内分泌治疗。与卵巢上皮性癌的治疗一样，子宫内膜癌对于铂类也存在敏感性问题，25%的子宫内膜癌无铂间期小于6个月，65%无铂间期可以达到24个月或更长[10]。但是，3%～5%的新发病例有盆腔外或远处转移，晚期病例有50%引起死亡[11]，据报道5年生存率30%～40%[12-13]，Ⅲ期和Ⅳ期子宫内膜癌患者的中位生存时间大约9～10个月[14]。

子宫内膜癌可分为激素依赖型和非激素依赖型两类，大剂量孕激素治疗常是晚期及复发子宫内膜样腺癌的系统性治疗方法之一。长期服用孕激素难免出现相关的一些副作用，如肝肾功能影响、水钠潴留、血脂异常、心脏疾患等。子宫内膜样腺癌细胞与正常子宫内膜细胞相比，芳香化酶活性较高。研究发现，体内的雌激素对肿瘤具有重要的影响。Chen Danqing等[15]报道：其选用芳香化酶阳性的内膜癌细胞株进行体外培养，在培养基中加用依美司坦（类固醇类芳香化酶抑制剂），实验发现芳香化酶抑制剂对癌细胞的增殖有明显的抑制作用。在这实验中，作者还发现依美司坦对紫杉醇类化疗药有协同作用。铂耐药性患者更可能对来曲唑治疗有反应。

手术后切除双侧卵巢及绝经后妇女体内的雌激素主要来源是芳香化酶作用下由雄激素转化而来的雌激素。芳香化酶抑制剂（AIs）通过抑制芳香化酶活性阻断雌激素合成而起抗肿瘤的作用。芳香化酶是雌激素合成的关键酶，在许多组织包括卵巢、乳腺、子宫肌层、脂肪、骨等均有表达[16]。芳香化酶抑制剂特异性地抑制芳香化酶的活性、降低雌激素水平，成为治疗多种雌激素依赖性妇科疾病的新型药物。芳香化酶是细胞色素P450超家族的成员，是定位在染色体15q21的CYP19基因产物，作为微粒体酶，它通过羟基化作用催化雄激素向雌激素转化。体内雌激素的生物合成主要通过孕酮途径或孕烯醇酮途径，二者均需要芳香化酶参与。AIs作为芳香化酶选择性抑制剂，可特异性地抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平。早在上个世纪70年代，Als临床应用于乳腺癌的治疗中。芳香化酶抑制剂具有效应高、副作用少、患者耐受性高等优点[17]。一个妇科肿瘤组[18]进行了一个Ⅱ期临床试验，使用瑞宁德治疗，试验对象包括晚期、复发或持续存在的内膜癌患者，一共有23例患者参与了这个实验，她们都是Ⅱ期或Ⅲ期患者。其中2例患者得到部分缓解，分别持续了13和18个月。其中l例腺鳞癌的患者得到缓解。以上缓解的患者均属于FIGO临床分期Ⅱ期、Ⅲ期的患者虽然没有得到缓解，不过他们的无病生存时间也得到了延长，分别从1个月到6个月不等。从实验看来，芳香化酶抑制剂对晚期、复发的内膜癌患者还是有一定的帮助。Nishio S等[19]对Ⅲc和Ⅳb期2例多药耐药复发内膜癌患者进行醋酸甲羟孕酮的治疗，结果获得完全缓解，提示孕激素类、他莫酚及芳香化酶抑制剂等激素治疗可应用于晚期复发性耐药性子宫内膜癌的治疗。

我们试图通过对芳香化酶抑制剂来曲唑联合紫杉醇加卡铂与仅用紫杉醇加卡铂治疗复发性子宫内膜癌疗效的比较，结果表明，实验组平均生存时间及平均有效率明显对照组。提高了药物的療效，提示加用来曲唑与紫杉醇加卡铂有协同作用，可能恢复了患者对化疗药物的敏感性，延长了复发子宫内膜癌患者的生存时间，改善预后。来曲唑最常见的毒性反应包括潮热、肌痛、关节痛、头痛、恶心和疲劳[20]。我们的观察结果表明，虽然加用来曲唑组的潮热、盗汗症状略为明显之外，其余两组间副反应无明显差异。芳香化酶抑制剂副反应小、患者耐受性高、依从性好。

总之，来曲唑联合紫杉醇及卡铂治疗方案，在复发子宫内膜癌的患者的治疗上，特别对于雌激素受体（ER）阳性的患者，在改善铂耐药性方面有着潜在可能的优势，与紫杉醇加卡铂有协同作用增加疗效，为临床治疗提供了一种新方法。芳香化酶抑制剂副反应小、患者耐受性高。口服方便简单、易于操作、副作用小，可长期口服，在晚期、复发的患者的治疗上有着显著优势。能够延长患者生存期，提高患者的生活质量。由于本组的病例数少，尚需要进一步大样本的临床试验及更多的研究证据来支持。

[参考文献]

[1] Leunen M，Breugelmans M，De Sutter P，et al. Low-grade endometrial stromal sarcoma treated with the aromatase inhibitor letrozole[J].Gynecol Oncol，2004，79（3）：769-771.

[2] Langdon SP，Smyth JF.Hormone therapy for epithelial ovarian cancer[J]. Curr Opin Oncol，2008，20（5）：548-553.

[3] 冒小燕，张玉泉.复发性子宫内膜癌的研究进展[J].中华临床医学卫生杂志，2007，5（3）：26-29.

[4] Patrick T，Susan GA，Elizabeth A，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Journal of the National Cancer Institute，2000，92：205-216.

[5] Zanoffi KM，Belinson JL，Kennedy AW，et al.The use of paclitaxel and platinum-based chemotherapy in uterine papillary serous carcinoma[J].Gynecol Oncol，1999，74（2）：272-277.

[6] Sikora K.Treatment of cancer[M].London：Chapman and Hall Medical，1990：139.

[7] 谢玲玲，林荣春，林仲秋.《2017 NCCN子宫肿瘤临床实践指南》简介[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2017，33（5）：480-484.

[8] Sovak MA，Hensley ML，Dupont J，et al.Paclitaxel and carboplatin in the adjuvant treatment of patients with high-risk stage Ⅲand Ⅳendometrial cancer：A retrospective study[J].Gynecol Oncol，2006，103（2）：451-457.

[9] 趙晓东，张毅.妇科肿瘤循证治疗学[M].北京：人民军医出版社，2008：73-85.

[10] Nagao S，Nishio S，Michimae H，et al.Applicability of the concept of“platinum sensitivity”to recurrent endometrial cancer：The SGSG-012/GOTIC-004/Intergroup study[J].Gynecol Oncol，2013，131：567-573.

[11] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

[12] 曹泽毅.妇科肿瘤学[M].北京：北京出版社，1998：740-775.

[13] Chan JK，Sherman AE，Kapp DS，et al.Influence of gynecologic oncologists on the survival of patients with endometrial cancer[J].J Clin Oncol，2011，29（7）：832-838.

[14] Ang C，Bryant A，Barton DP，et al.Exenterative surgery for recurrent gynaecological malignancies[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews，2014，2（2）：87-92.

[15] Chen Danqinga，Hackl Wolfgangb，Ortmann Olafa， et al.Effects of a combination of exemestane and paclitaxel on human tumor cells in vitro[J]. Anti-cancer Drugs，2004， 15（1）：55-61.

[16] Racine AC，Legrand E，Lefebvre-Lacoeuille C，et al.Treatmentof endometriosis by aromatase inhibitors：Efficacy and side effects[J].Gynecol Obstet Fertil，2010，38：318-323.

[17] E.A.Perez Mayo Clinic，Jacksonville，FL，USA.Safety profiles of tamoxifen and the aromatase inhibitors in adjuvant therapy of hormone responsive early breast cancer[J].Annals of Oncology，2007，18（Supplement 8）：viii26-35.

[18] Rose P，Brunetto V，VanLe L，et al.A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma：A gynecologic oncology group study[J].Gynecol Oncol，2000，75（2）：212-216.

[19] Nishio S，Koyanagi T，Miyabe K，et al.Two cases of multidrugresistant recurrent endometrial cancer successfully treated with medroxyprogesterone acetate （MPA） [J].Gan To Kagaku Ryoho，2010，37（4）：735-738.

[20] Smyth JF，Gourley C，Walker G，et al. Antiestrogen therapy is active in selected ovarian cancer cases：The use of letrozole in estrogen receptor-positive patients[J].Clin Cancer Res，2007，13：3617-3622.

（收稿日期：2019-03-09）