艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁症的临床效果和安全性的Meta分析

康书森　史咏鑫

[摘要] 目的 系统评价艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁症的临床效果和安全性，为临床用药提供指导。 方法 利用网络检索中国知网（China national knowledge infrastructure）、维普中文科技期刊数据库、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane图书馆，搜集通过艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁症的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），提取符合标准的临床资料，用Cochrane 系统评价员手册 5.0版偏倚风险评价工具进行评价，采用 Rev Man 5.3 统计软件进行 Meta 分析。 结果 共纳入17项RCT，合计1253例患者。Meta分析结果显示，艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁与传统治疗效果相比，不能提升治疗效果有效率[OR=1.44，95%CI（0.87，2.40），P=0.16]。但相较传统治疗效果，艾司西酞普兰患者HAMD评分下降更为明显。 结论 数据统计结果表明艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁症的临床效果和安全性均较好，但与传统治疗方式相比没有显著提升。

[关键词] 艾司西酞普兰;精神分裂症后抑郁症;系统评价;随机对照试验;安全性

[中图分类号] R749.3;R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）28-0016-06

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of escitalopram in the treatment of post-schizophrenia depression， and to provide guidance for clinical use. Methods Controlled clinical trials（RCT） of escitalopramin treating post-schizophrenia depression were collected by using the Internet to search China National Knowledge Infrastructure， Weipu Chinese Science and Technology Journal Database， WanFang， China Biomedical Literature Database， PubMed， Cochrane Library. Clinical data that met the criteriawere extracted. The Cochrane System Evaluator's Manual Version 5.0 bias risk assessment tool was used for evaluation. And Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 statistical software. Results A total of 17 RCTs were included， totaling 1253 patients. Meta-analysis showed that Aspirin's treatment of post-schizophrenia depression is not as effective as traditional treatment [OR=1.44， 95%CI（0.87， 2.40）， P=0.16]. However， compared with the traditional treatment effect， the reduction of HAMD score in patients with escitalopramwas more obvious. Conclusion The statistical results show that escitalopram in the treatment of post-schizophrenia depression has good clinical efficacy and safety， but it has no significant improvement compared with the traditional treatment.

[Key words] Escitalopram; Post-schizophrenia depression; Systematic review; Randomized controlled trial; Safety

在過去的三十年中，世界范围内抑郁症发病率剧增，但我国对抑郁症的防治还处于落后阶段，地级市以上的较大型医院对抑郁症的识别率尚不足20%[1];与此同时，抑郁症的发病逐渐出现低龄化趋势，波及大学生、中学生甚至是小学生群体。而精神分裂症的诸多环节均可能成为抑郁症的危险因素，如长期使用精神类药物、反复发作的病症对患者带来的心理影响以及社会心理压力等。美国《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSW-Ⅳ）将这种情况命名为精神分裂症的精神病后抑郁障碍。这类患者残留精神分裂症的部分症状，同时表现出抑郁症状，如情绪低落、郁闷、伤感、不开心、自卑、悲观、绝望，并具有更高的自伤自杀倾向，抑郁造成精神分裂症患者自杀高于普通人群20倍，几乎1/10的精神分裂症患者能自杀成功[2]，因此这类患者需要及早发现并予以积极干预。本文基于系统分析的方法对药物艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁症的临床效果进行Meta分析，以为临床用药提供有效的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献的检索与录入标准

1.1.1 录入研究的实验方法  国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。

1.1.2 录入研究的实验对象  所研究的患者诊断符合《国际疾病分类第10版》（ICD-10）或者《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3），并且经精神科医生评估，精神分裂症状已基本消失、自我认知能力基本恢复，并已出现了轻度或以上的抑郁症状，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项评分均大于17分，无用药禁忌证，不限定性别和年龄。

1.1.3 干预措施  对照组患者采取常规精神分裂症后抑郁症治疗方案（包含利培酮治疗、杜洛西汀治疗、马普提林治疗、帕罗西汀治疗等方案），实验组在对照组患者基础上加以艾司西酞普兰治疗或单纯使用艾司西酞普兰治疗。

1.1.4 结局指标  有效率：以汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项、PANSS量表以及BPRS量表的指标对对照组与实验组患者的治疗效果进行评价，临床疗效以HAMD减分率分为4 级：≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，<25%为无效。

1.1.5 剔除标准  与本项研究主题不相符的文献;被不同数据库收录的重复文献;综述类文献;基础科学类文献;指南。

1.2检索方案

检索数据库包括中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库、China Biology Medicinedisc（CBMdisc）、PubMed医学文献检索系统、Cochrane临床对照试验数据库。文献刊登时间均设定为从建库至2019年4月25日。检索语种设定为中文、英文。中文检索词包括“艾司西酞普兰”“精神分裂症后抑郁”。英文检索词包括“Escitalopram”“Schizophrenic”“Depression”。

1.3 资料提取与质量评价

要求两位研究者独立地进行资料提取过程，出现不一致情况由两位研究者讨论直至达成一致结果，对文献质量的评价参考Jadad量表评分。

1.4偏倚性分析

研究者使用Review Manager 5.3统计软件生成漏斗图，以所生成的漏斗图对称性为评价是否存在发表偏倚的指标，并对其原因进行分析。

1.5统计学方法

研究者使用Review Manage 5.3 软件对所提取的数据进行Meta分析。以OR值或MD值（95%CI）作为连续变量或分类变量的合并效应量。采用χ2检验结合I2对纳入研究进行异质性检验。若研究同质（P>0.1，I2<50%），说明各项研究之间异质性较低，可采用固定效应模型进行数据合并;若研究异质（P<0.1，I2>50%），可采用随机效应模型进行数据合并。

2 结果

2.1 纳入研究的文献基本信息

筛选文献的过程：首次检索共发现文献112篇，经剔除重复文献后剩余61篇，剔除不相关文献后剩余26篇，最后经全文阅读共纳入文献17篇[3-19]。文献筛选流程见图1，所纳入文献的基本信息见表1。

2.2 纳入文献质量评价结果

在本项研究所纳入的17篇文献中，有3篇文献[8，16，19]使用随机数字表法进行随机分组，1篇文献[9]采用区域随机化分组，1篇文献[4]按照治疗方法分组，剩余文献仅提及随机分组，未具体阐述随机分组方法。17篇文献的结局指标均完整，但均未对分配隐藏、盲法进行明确阐述。研究者采用Jadad量表进行评分，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率  11项研究报道艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁的有效率[4-7，10-14，17，19]，根据干预措施类型，分为亚组A[10，12-14，17]、亞组B[4-7，11，19]。

其中亚组A中各项研究的实验组干预措施均是在对照组治疗措施基础上加以艾司西酞普兰，各项研究之间的统计学异质较小（I2=21%），固定效应模型分析显示差异具有统计学意义[OR=2.50，95%CI（1.47， 4.26），P=0.0007]。见图2。说明艾司西酞普兰与利培酮以及奥氮平等传统药物合用时，有提升治疗效应的作用。

其中亚组B中各项研究的实验组干预措施均为独立于对照组的治疗措施，各项研究之间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%），固定效应模型分析提示差异无统计学意义[OR=1.44，95%CI（0.87，2.40），P=0.16]。见图3。说明与基础治疗方式、杜洛西汀治疗、马普替林治疗、帕罗西汀治疗、弗西汀等传统治疗方式相比，艾司西酞普兰不具有更优的治疗效果。

2.3.2 HAMD评分  16项研究（除李斌2014外）均对患者进行了HAMD 17项评分，同样根据干预措施类型分为亚组C[10，12，14，17，18]以及亚组D[3-9，11，14，15，19]。

在亚组C中，但各组之间异质性较高（I2=90%），故采取随机效应模型对数据进行合并分析，Meta分析结果显示，差异具有统计学意义[MDⅣ=-3.74，95%CI（-5.60，-1.88），P<0.0001]。见图4。说明艾斯西酞普兰与利培酮以及奥氮平等传统药物合用时，有提升治疗效应的作用。

在亚组D中，但各组之间异质性较低（I2=24%），故采取固定效应模型对数据进行合并分析，Meta分析结果显示，差异具有统计学意义[MDⅣ=-0.61，95%CI（-0.96，-0.26），P=0.0006]。见图5。说明与基础治疗方式、杜洛西汀治疗、马普替林治疗、西酞普兰治疗、帕罗西汀治疗等传统治疗方式相比，艾司西酞普兰具有更优的治疗效果。

2.4 偏倚分析

合并效应量包含有效率、HAMD评分，使用Review Manager 5.3统计软件对各项研究发表偏倚进行定性诊断，通过漏斗图的对称性对各试验的发表性偏倚进行分析[20]。可见Meta分析漏斗图对称性较低，发表偏倚较高。见图6～9。

3 讨论

抑郁是精神分裂症患者常见的伴发症状之一，经相关医学证实，高达25%的急性期精神分裂症患者会继发抑郁症，尤其是多次因精神分裂症住院的患者患病率更高[21]。近年来，临床上针对伴抑郁症状的精神分裂患者的治疗主要还是采用利培酮、奥氮平、齐拉西酮、艾司西酞普兰等药物治疗[22]。且精神分裂症后抑郁的治疗要求抗精神病类药物与抗抑郁药物同用，这就要求所用药物间的相互作用小、互不影响在体内的代谢过程。而艾司西酞普兰能够满足上述需求。

抑郁症的发生可能与体内5-羟色胺（5-HT）再摄取有关，SSRIs类药物能够增强5-HT递质传递、阻断5-HT再摄取泵、使5-HT受体脱敏增加，通过增强5-HT递质系统来有效抑制5-HT的再摄取，以达到抗抑郁症的目的。艾司西酞普兰是西酞普兰的S型对映体，是SSRIs类药物中抑制性最高的种类。

作为一种新型的抗精神病药物，艾司西酞普兰能够有效抑制转运体对5-羟色胺的转运能力，通过减少中枢神经元细胞突触前膜对5-羟色胺的再摄取，提高突触间隙5-羟色胺的浓度，可增强中枢神经系统5-羟色胺的神经功能，进而改善患者意志减退、焦虑、抑郁等症状，使精神分裂症的阴性症状得到明显改善。已有研究表明，对精神分裂症伴抑郁症状患者采取齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗的临床效果较佳，可改善患者的阴性症状。

本研究系统评价17篇文献，总计患者1253例，Meta分析结果显示艾司西酞普兰治疗精神分裂症后抑郁障碍有一定疗效，与部分传统药物联用能起到更好的治疗效果，虽相比传统药物，艾司西酞普兰治疗结果HAMD评分更低，说明其疗效略优于部分传统治疗方式，其中包含基础治疗方式、杜洛西汀治疗、马普替林治疗、西酞普兰治疗、帕罗西汀治疗等，但评分提高程度并未改善有效率。

本研究的局限性为纳入文献均为中文文献，且所纳入文献质量均低，在纳入的17篇文献中仅有6篇对具体的分配方法进行说明，剩余的11篇文献均未对所用的分配方法进行说明，所纳入17篇文献均未对实验干预措施实施细节进行说明。这要求我们展开具有更加严谨精确、应用正确的分组方法、分配隐藏、双盲等特征的高质量随机对照试验。综上所述，艾司西酞普兰能够有效治疗精神分裂症后抑郁障碍，可改善精神分裂症后抑郁患者的抑郁状态，不良反应轻微，具有较高的安全性。

综上，在临床指导方面，可选用艾司西酞普兰作为精神分裂症后抑郁患者在服用其他抗抑郁药物出现严重不良反应不能继续服药或治疗效果不佳时的代替用药，亦可与其他治疗精神分裂症后抑郁的药物联合用药以提升治疗效果。

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（收稿日期：2019-05-23）