尿毒症合并冠心病患者治疗预后的影响因素分析

兰为群 郑娟娟 严红英 张元元

[摘要]目的 探讨白细胞介素-6（Itr6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在尿毒症维持性血液透析合并冠心病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中的临床价值。方法选取武汉市汉口医院收治并接受PCI治疗的尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者76例，双抗体夹心酶联免疫法检测患者PCI治疗术前最后1次常规血液透析后、术后1h及术后3次常规血液透析后血清IL-6和TNF-α水平。随访2年或发生终点事件，观察住院期间及随访期间的主要不良心脏事件（MACE）发生情况。结果急性心肌梗死（AMI）组血清IL-6和TNF-α水平高于不稳定型心绞痛（UAP）组及稳定型心绞痛（SAP）组（P<0.05）。术后1h血清IL-6和TNF-α水平高于术前及术后3次透析后，术后3次常规血液透析后血清IL-6和TNF-α水平最低（P<0.05）。发生MACE患者PCI术后3次常规血液透析后血清IL-6和TNF-α水平明显高于未发生 MACE的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。经Logisitc多因素分析显示，IL-6和TNF-α水平是尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者经PCI治疗后发生MACE的独立危险因素。结论 IL-6和TNF-α在尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者中异常升高，且与冠心病的类型密切相关。PCI术后行3次透析后IL-6和TNF-α水平能有效预测远期MACE的发生。

[关键词]冠心病;慢性肾衰竭;经皮冠状动脉支架治疗;白细胞介素-6

中图分类号：R541.4;R692 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2019）05-0411-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.05.007

由于人口老龄化及肾脏替代治疗技术的不断发展，临床上发现慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）合并冠心病的患者数量明显增加，尤其是在尿毒症维持性血液透析患者更为多见。心血管病变是尿毒症维持性血液透析患者主要的并发症和最常见死因，尤其是进入终末期肾病阶段，心血管病变病致死率进一步增高，有报道心血管病变因素占尿毒症死因的45%～60%[1]。相较于药物治疗的疗效较差以及冠状动脉旁路移植术围术期的高并发症及高病死率，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary interven-tion，PCI）术由于创伤小，效果显著，是尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者理想的治疗手段[2，3]。虽然PCI能显著改善尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者预后，延长生存期，但其預后仍然受多种因素影响。慢性活动性炎症作为CRF与冠心病病理生理机制的共同重要环节之一，对于判断患者预后具有重要价值。CRF与冠心病的研究表明白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对于预测疾病与患者预后具有重要意义[4]。本文拟探讨IL-6和TNF-α在尿毒症维持性血液透析合并冠心病PCI治疗患者中的变化与临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2012年1月至2016年1月武汉市汉口医院收治并接受PCI治疗的尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者76例，其中男48例，女28例;慢性肾脏疾病44例，糖尿病肾病18例，高血压肾病14例：年龄42～71岁，平均（53.41±7.01）岁，平均CRF（6.94±3.17）年，透析龄（5.74±1.73）年;平均冠心病史（3.72±0.91）个月。按照冠心病亚型分为急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）组31例：不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）组29例;稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）组16例。纳入标准：（1）符合CRF诊断标准，且慢性肾脏病（CKD）-5期患者，达到透析标准及肌酐清除率（Ccr）<10mL/min[5]，且患者已开始行透析治疗;（2）符合冠心病诊断标准，且达到PCI手术指征[6]。排除标准：（1）既往心脏手术史，或有接受放疗、化疗及生物细胞免疫治疗病史的患者;（2）存在意识或精神障碍，不能配合的患者;（3）合并严重其他器官功能障碍患者或全身免疫性疾病;（4）合并血液性、感染性、免疫性疾病或其他恶性肿瘤疾病的患者。患者及家属对研究内容知情，自愿参与并签署知情同意书，研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法：

1.2.1 治疗方案：76例患者术前Id行常规血液透析（3次/周，5h/次，透析液流量500mL/min），手术当日给予生理盐水静脉滴注水化治疗，术后嘱患者多饮水。PCI术中使用非离子型双体等渗性造影剂碘克沙醇（威视派克，GE Healthcare AS）。手术次日亦常规血液透析。给予常规冠心病治疗与护肾治疗，具体治疗方案依据患者病情决定。

1.2.2 检测：分别于术前最后1次常规血液透析后，术后1h及术后3次常规血液透析后，即刻抽取5mL外周静脉血液标本。采用双抗体夹心酶联免疫测定法，检测患者的IL-6和TNF-α血清细胞因子水平。

1.2.3 随访：所有患者随访2年或发生终点事件，终点事件为发生不良心脏事件（MACE）包括心源性休克、心源性死亡、心力衰竭、合并血流动力学障碍及再发心肌梗死等。

1.3 统计学处理：采用SPSS 20.0版软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，多组间采用方差分析（F检验），两两比较采用Newman-Keuls法的q检验;采用Logistic回归分析发生MACE的危险因素，采用接受者操作特性曲线下面积（ROC）曲线评价IL-6和TNF-α对MACE的预测价值;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同冠心病种类尿毒症维持性血液透析患者血清IL-6和TNF-α水平比较：AMI组血清IL-6和TNF-α水平高于UAP组与SAP组，SAP组血清IL-6和TNF-α水平低于UAP组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者治疗前后血清IL-6和TNF-α水平改变：术后1h血清IL-6和TNF-α水平高于术前及术后3次透析后，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 不同预后患者IL-6和TNF-α水平比较：随访期间发生不良心脏事件患者32例，比较发生MACE患者血清IL-6和TNF-α水平与未发生患者IL-6和TNF-α水平差异无统计学意义（P>0.05）;MACE患者PCI术后3次透析治疗后血清IL-6和TNF-α水平明显高于未发生MACE的患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者经PCI治疗后发生MACE的Logisitc多因素分析：经Logisitc多因素分析显示，IL-6和TNF-α水平是尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者经PCI治疗后发生MACE的独立危险因素。

2.5 应用ROC曲线评估IL-6和TNF-α对尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者经PCI治疗后MACE发生的预后价值：TNF-α最佳临界值为3.65（pg/mL），预测MACE发生的特异度73.81%，敏感度87.04%，曲线下面积0.87（0.81～0.90）;IL-6最佳临界值为102.26（pg/mL），特异度68.52%，敏感度75.33%，曲线下面积0.74（0.68～0.83）。

3 讨论

在疾病状态下，细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞合成分泌的分子量6～60Kd的多肽和糖蛋白，具有高度生物学活性，在介导和调节慢性炎症中起到重要作用。研究表明，無论是CRF或者冠心病，IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子异常表达都与疾病密切相关[7]。慢性肾炎患者的研究亦表明，患者IL-6无论在治疗前或治疗后均显著高于正常水平，其机制可能与IL-6分泌合成导致其与相应受体结合，刺激系膜细胞增殖，使肾小球病理变化加剧，引起肾小球细胞结构和功能异常有关[8]。文献报道，IL-6拮抗剂能通过抑制IL-6作用，抑制系膜细胞增殖，在慢性肾炎的发生和发展中起重要的作用[9]。另外，尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者PCI术后，连续3次透析后，内环境相对稳定，能基本反映患者长期的内环境状态，因此，本研究选取3次透析后血清IL-6和TNF-α水平作为主要研究对象。本研究表明，尿毒症维持性血液透析合并冠心病的患者中，血清IL-6和TNF-α的水平明显增高，3次透析后IL-6和TNF-α水平趋于稳定，且是3次检测的最低值。这可能与尿毒症维持性血液透析合并冠心病患者全身炎症反应较重，心血管系统及肾脏系统的多种细胞均参与炎症细胞因子的释放密切相关[10]。

IL-6作为重要的炎症因子，具有广泛的生物学作用，在冠心病发生发展中发挥重要作用。冠心病发生发展中，巨噬细胞，内皮细胞在局部损伤因素作用下，释放大量IL-6，促进心血管局部斑块发生发展，加重局部血管闭塞[11，12]。Verma事[13]研究认为，IL-6不仅可以加重疾病进展，还能通过超敏C反应蛋白诱导低密度脂蛋白结合，以及与单核-巨噬细胞相应受体结合，造成血管内皮细胞损伤，诱导血小板聚集，形成不稳定斑块。另外，Wassmann等[14]研究认为IL-6能促进巨噬细胞低密度脂蛋白的合成与摄取，加速脂质沉积，导致斑块不稳定性增加。这亦能解释本研究中AMI组血清IL-6水平最高的现象。这亦可能是PCI术后MACE患者IL-6水平较未发生MACE患者显著升高的可能机制之一。另一种重要的炎症因子-TNF-α，由活化单核一巨噬细胞或血管内皮细胞（VE）和血管平滑肌细胞（vSMC）产生[15]。在冠状动脉粥样硬化斑块中，TNF-α表达明显增加，且在循环中的表达亦明显上调[16，17]。TNF-α可以通过调控细胞坏死，新生血管形成和血栓形成等多种机制促进冠心病发生发展，同时还能通过抑制脂蛋白醋酶（LPL）活性，减慢脂质溶解，加速脂质沉积于血管病，促进AS形成，导致慢性心力衰竭甚至急性心肌梗死的发生[18，19]。在CRF中，亦存在单核一巨噬细胞的过度激活，导致TNF-α过量释放，引起肾固有细胞过度增殖，过表达黏附分子及细胞外基质，直接导致肾脏系膜损伤[15]。疾病状态下，TNF-α异常升高，且与尿毒症维持性血液透析合并冠心病的亚型有关，其中AMI表达最高，与术后MACE的发生亦密切相关。

综上所述，IL-6和TNF-α在尿毒症维持性血液透析合并冠心病的患者中异常升高，且与冠心病的类型密切相关。 PCI术后行3次透析后IL-6和TNF-α水平能有效预测远期MACE的发生。

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作者单位：1.430012 湖北省武汉市汉口医院心血管内科;2.430064

湖北省武汉科技大学附属天佑医院肾内科

作者简介：兰为群（1968-），副主任医师