乌司他丁与胸腺肽联合应用于脓毒症对血清细胞因子及免疫细胞的影响

覃桦　吴英林　陈强

[摘要] 目的 探讨乌司他丁与胸腺肽联合应用于脓毒症对血清细胞因子及免疫细胞的影响。方法 方便选取2016年1月—2019年1月在该院重症监护室接受治疗的88例脓毒血症患者，随机分为實验组（n=44）和对照组（n=44）。对照组患者予常规治疗，实验组患者在对照组的基础上予乌司他丁联合胸腺肽治疗。比较两组患者治疗前后的急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ）、多器官功能障碍综合症评分（MODS）、炎性因子[白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）]和免疫细胞（CD4+、CD4+/CD8+）水平。 结果 治疗后，两组APACHE-Ⅱ评分和MODS评分均下降，且实验组下降水平高于对照组[APACHE-Ⅱ：（10.23±2.47）分vs（15.06±2.82）分，MODS：（3.09±0.63）分vs（5.12±0.84）分]（tAPACHE-Ⅱ=8.546，tMODS=12.824，P<0.05）;两组白细胞介素6、白细胞介素10和肿瘤坏死因子α水平下降，CD4+和CD4+/CD8+水平上升，且实验组改善水平优于对照组，以上均差异有统计学意义（tIL-6=8.431，tIL-10=8.770，tTNF-α=12.843，tCD4+=5.127，tCD4+/CD8+=7.337，P<0.05）。结论  乌司他丁与胸腺肽联合有利于提高脓毒症患者的临床疗效，改善血清细胞因子和免疫细胞水平。

[关键词] 乌司他丁;胸腺肽;脓毒症;炎性介质;免疫细胞

[中图分类号] R459          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）09（c）-0020-03

[Abstract] Objective To observe the effects of ulinastatin combined with thymosin on serum cytokines and immune cells in patients with sepsis. Methods Eighty-eight patients with sepsis who were treated in our intensive care unit from January 2016 to January 2019 were convenient randomly divided into experimental group （n=44） and control group （n=44）. Patients in the control group were treated with conventional therapy， and patients in the experimental group were treated with ulinastatin and thymosin on the basis of the control group. Acute and chronic health scores （APACHE-II）， multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， inflammatory factors [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-10 （IL-10） tumor necrosis factor alpha （TNF-alpha） and immune cell （CD4+， CD4+/CD8+） levels before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， both APACHE-II scores and MODS scores decreased， and the experimental group decreased the level higher than the control group [APACHE-II： （10.23±2.47） points vs （15.06±2.82）points， MODS： （3.09± 0.63）points vs （5.12±0.84）points]（tAPACHE-II=8.546， tMODS=12.824， P<0.05）; the levels of interleukin-6， interleukin-10 and tumor necrosis factor α decreased， CD4+ and CD4+/CD8+ level was increased， and the improvement level of the experimental group was better than that of the control group. The above differences were statistically significant（tIL-6=8.431， tIL-10=8.770， tTNF-α=12.843， tCD4+=5.127， tCD4+/CD8+=7.337， P<0.05）. Conclusion The combination of ulinastatin and thymosin is beneficial to improve the clinical efficacy of patients with sepsis and improve serum cytokines and immune cells.

[Key words] Ulinastatin; Thymosin; Sepsis; Inflammatory mediator; Immune cells

脓毒症为严重创伤、烧伤、休克或大手术后常见并发症之一，是指由感染引发的全身性炎症反应综合征[1]。相关研究显示，合理、有效的抗炎、免疫调理为脓毒症治疗的关键[2]。乌司他丁为蛋白酶抑制剂，具有调节炎性因子、改善免疫功能及休克循环状态等作用，临床上常用于脓毒症的辅助治疗[3]。胸腺肽为细胞免疫增强剂，能够有效调节免疫系统活性，增强患者免疫力，临床常用于治疗细胞免疫功能低下类疾病或肿瘤的辅助治疗。该研究旨在观察乌司他丁联合胸腺肽在该院重症监护室接受治疗的88例脓毒血症患者（2016年1月—2019年1月）中的疗效以及对患者血清细胞因子及免疫细胞的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选择在该院重症监护室接受治疗的88例脓毒血症患者作为研究对象，按照随机数字表法分为实验组（n=44）和对照组（n=44）。实验组中男性30例，女性14例;年龄40～73岁，平均年龄（54.62±8.78）岁;原发感染部位位于呼吸系统23例，消化系统12例，血液系统7例，泌尿系统2例。对照组中男性28例，女性16例;年龄43～75岁，平均年龄（55.63±9.12）岁;原发感染部位位于呼吸系统25例，消化系统9例，血液系统9例，泌尿系统1例。两组患者临床基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均知情同意且该研究通过伦理委员会批准。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①患者症状、体征及实验室等检查符合《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明（草案）》[4]中相关诊断标准。②年龄≥18岁。

排除标准：①合并血液、免疫等系统重大疾病或恶性肿瘤、癌症。②长期使用激素或免疫抑制剂。③对该研究涉及相关药物（乌司他丁、胸腺肽等）有禁忌证或过敏现象。④治疗依从性差。

1.3  分组和治疗

对照组予常规治疗，包括治疗原发性疾病、抗炎（抗生素、激素等）、控制血糖、纠正水电解质紊乱、维持酸碱平衡、维持内环境稳定、营养支持等，予吸氧、心电监护，必要时予镇静、机械通气、血液净化等治疗。

实验组在对照组的基础上加用乌司他丁与胸腺肽治疗。注射用乌司他丁，规格为5万单位，批準文号为国药准字H19990133。注射用胸腺肽，规格为5 mg/支，批准文号为国药准字H20067124。乌司他丁100 000 U+5%葡萄糖注射液500 mL/0.9%氯化钠注射液500 mL，2次/d，每次静脉滴注1～2 h。胸腺肽皮下注射，1.6 mg/次，2次/d。两组患者均维持治疗7 d。

1.4  观察指标

1.4.1  临床症状评分  急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ）：由急性生理学评分、年龄和慢性健康状况评分3部分组成，共0～71分，分数越高表示病情越严重。

MODS评分[5]：包括呼吸系统、血液系统、肾脏系统、肝脏系统、心血管系统和神经系统6项指标，每项指标评分为0～4分，共24分，分数越高表示病情越严重。

1.4.2  炎性因子  抽取所有患者清晨空腹外周静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。

1.4.3  免疫细胞  抽取所有患者清晨空腹外周静脉血5 mL，采用流式细胞仪检测CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+水平。

1.5  统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件对该研究数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床症状评分

治疗前，实验组[（23.07±4.17）分]与对照组[（22.98±4.02）分]APACHE-Ⅱ评分比较，差异无统计学意义（t=0.103，P=0.918）;治疗后，两组APACHE-Ⅱ评分均降低，且实验组APACHE-Ⅱ评分为[（10.23±2.47）分]显著低于对照组[（15.06±2.82）分]，差异有统计学意义（t=8.546，P=0.000）。

治疗前，实验组[（7.93±1.02）分]与对照组[（8.02±1.07）分]MODS评分比较，差异无统计学意义（t=0.404，P=0.687）;治疗后，两组MODS评分均降低，且实验组MODS评分为（3.09±0.63）分，显著低于对照组[（5.12±0.84）分]，差异有统计学意义（t=12.824，P=0.000）。

2.2  炎性因子和免疫细胞水平

治疗前，两组炎性因子和免疫细胞水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组IL-6、IL-10和TNF-α水平下降，CD4+和CD4+/CD8+水平上升，且实验组改善水平优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

3  讨论

近年来，脓毒症发病率以每年9%的速度上升，死亡率长期居高不下，其中重症脓毒症死亡率约25%～30%左右，而发展为脓毒性休克后病死率可高达40%～70%[6]。脓毒症发病机制复杂，目前尚未完全明确，发病过程中常伴随凝血机制异常、免疫障碍、炎性反应等多组织异常状态，研究认为机体在拮抗炎性反应过程中刺激CD4+ T淋巴细胞活化，同时释放大量抗炎因子，而这一过程迅速被大量炎症介质破坏，机体呈现免疫麻痹状态，引起免疫功能下降。因此，脓毒症除常规治疗外，降低炎症水平、改善免疫功能具有重要意义。

乌司他丁经过弹性蛋白酶裂解后具有强大的抗炎活性，通过拮抗水解具有细胞毒性的酶（如：蛋白酶、胰蛋白酶、髓过氧化物酶等）起到对细胞的保护作用，同时能够通过拮抗氧自由基减轻炎性反应对机体器官、组织造成的损伤[7]。胸腺肽能够通过促进淋巴细胞分化、增殖和成熟发挥免疫系统的调节作用，同时具有抑制炎症介质释放、改善机体微循环等作用[8]。该研究结果显示，治疗后，实验组APACHE-Ⅱ评分和MODS评分下降水平高于对照组[APACHE-Ⅱ：（10.23±2.47）分vs（15.06±2.82）分;MODS：（3.09±0.63）分vs（5.12±0.84）分]（P<0.05）;实验组IL-6、IL-10、TNF-α、CD4+和CD4+ /CD8+改善水平优于对照組（P<0.05）。这提示，乌司他丁与胸腺肽联合应用于脓毒症治疗中效果更佳，有利于改善炎性因子和免疫细胞水平。这与戴丽星等[5]研究结果相似，通过对将172例脓毒症患者随机分为治疗组（SSC经典治疗联合乌司他丁、胸腺肽α1，84例）和对照组（SSC经典治疗，88例），研究发现治疗后实验组APACHE-Ⅱ评分显著低于对照组[（10.6±6.8）分vs（15.8±7.5）分]（P<0.05）。经分析可能是因为，乌司他丁与胸腺肽联合具有协同效应，优势互补，通过不同的作用机制共同维持机体免疫稳态，改善炎性因子和免疫细胞水平，提高临床疗效。

综上所述，乌司他丁与胸腺肽联合有利于提高脓毒症患者的临床疗效，改善血清细胞因子和免疫细胞水平。但该研究尚存在一些不足之处，纳入样本量较小、研究中心单一，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。

[参考文献]

[1]  李彦，魏冯宁，顾承东.益气活血类中药治疗脓毒症的研究进展[J].中日友好医院学报，2016，30（2）：97-99.

[2]  姚咏明，张卉，李春盛.脓毒症治疗新策略：免疫调理研究新认识[J].医学与哲学（B），2017，38（2）：28-31.

[3]  金红利，彭明清.乌司他丁器官保护作用的研究进展[J].医学综述，2016，22（19）：3832-3835.

[4]  中华医学会急诊医学分会危重病专家委员会，中国中西医结合学会急救医学专业委员会.脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明（草案）[J].中华急诊医学杂志，2007，16（8）：797-798.

[5]  戴丽星，何静.乌司他丁联合胸腺肽α1对脓毒症患者免疫调理的临床疗效分析[J].临床急诊杂志，2014，15（7）：420-422，425.

[6]  郑江，郑新川.以细菌主要病原体相关分子为靶标的脓毒症防治策略[J].第三军医大学学报，2016，38（4）：323-329.

[7]  韩宇，张素梅，施锐.乌司他丁联合胸腺肽对脓毒血症患者免疫调理的临床研究[J].河北医学，2016，22（9）：1409-1411.

[8]  胡华元，黄顺伟，朱志德，等.胸腺肽α1治疗脓毒症的临床疗效分析[J].中国急救医学，2016，36（5）：397-400.

（收稿日期：2019-06-26）