局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及趋势

金倩文综述 冯国生审校

肺癌是我国高发的恶性肿瘤之一，有研究使用 SEER数据库分析了1973—2015年肺癌患者的发病率、生存率， 结果显示每年平均10万人中有59人确诊肺癌，发病率至1992年达到高峰，近年来逐渐下降； 但5年生存率<21.0%[1]。 肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)两大类，而 NSCLC约占诊断肺癌病例数的85%[2]， 大约30%的 NSCLC患者被诊断时属于局部晚期非小细胞肺癌(locally-advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC)[3]。据最新版TNM分期，LA-NSCLC存在ⅢA 、ⅢB 及ⅢC期[4]。 按照可切除和不可切除来进行治疗，其主要治疗方法包括放化疗或手术联合化疗或联合放化疗。研究发现部分完全切除的患者预后欠佳，其局部复发率和远处转移率高[5]。因此，术后进一步的治疗对于减少局部复发或远处转移的风险很有必要。LA-NSCLC 5年生存率在15%～25%，极少报告长期生存获益情况[6]。 现就LA-NSCLC的研究及治疗进展进行综述。

1 可切除LA-NSCLC的治疗

可切除LA-NSCLC包括偶然性ⅢA 期NSCLC，以及术前影像分析淋巴结转移预计能完全切除者。 在术前行PET/CT、支气管内镜超声或纵隔镜等进行淋巴结及肿瘤分期， 对于后续的治疗有着指导意义[7-10]。根据患者的个人情况，选择合适的治疗方法个体化治疗。

1.1 放、化疗在可切除LA-NSCLC的应用 根据手术切除结果，对于达到完全切除后病理淋巴结分期为 N0～1患者，术后辅助化疗有生存获益[11]。 ANITA研究进一步分析术后淋巴结阳性的患者辅助放疗的获益情况，结果显示术后病理淋巴结分期为N1的患者，辅助化疗再联合放疗获益欠佳；而术后病理淋巴结分期为N2 者辅助放疗或联合放化疗，总体生存期(overall survival,OS)较之延长[12]。 Wang等[13]对美国国家癌症数据库(national cancer data base，NCDB)2003—2011年2 167(6.7%)例和30 269(93.3%)例手术切除的Ⅱ期或Ⅲ期 N0～1手术切缘阴性的 NSCLC患者， 分为未放疗组和放疗组，在2003—2006年以及2010—2011年分别接受不同剂量的放疗强度，研究结果显示不论放疗剂量或放疗技术的变化，都没有证据表明达到完全切除水平后辅助放疗较未放疗组获益。 Corso等[14]的研究使用 NCDB回顾性分析了1998—2006年Ⅱ期或Ⅲ期完全切除的非小细胞肺癌患者， 结果表明对于 pN2患者来说，辅助放疗有明显生存获益，患者5年总生存率较未放疗组提高了6.3%。 Wang等[15]对 SEER数据库中2004—2013年3 373例ⅢA期(pN2)非小细胞肺癌患者进行分析，患者分别接受放疗和观察治疗， 结果表明在淋巴结转移个数<3个的患者生存期没有获益，而在淋巴结转移个数>3个的患者辅助放疗明显生存获益，且统计分析表明其是 pN2患者生存的独立危险因素。

1.2 联合治疗在可切除LA-NSCLC的应用 对于临床确诊为 N2或肿瘤局部侵犯到胸壁的患者，采用联合治疗模式，如诱导化疗后切除、诱导化疗后放疗、诱导放化疗后切除、根治性放化疗等，新辅助治疗可使肿瘤降期后手术[16-17]。但有研究显示ⅢA-N2期非小细胞肺癌接受手术后联合放疗和化疗与提高患者生存率不相关[18]。 部分临床研究探索诱导同步放化疗后手术对比根治性同步放化疗的疗效，2组中位生存期分别为23.6个月和22.2个月(P=0.24)， 5年生存率分别为27.2%和20.3%(P=0.10)，手术组较对照组无进展生存期(PFS)延长2.3个月，没有证据显示诱导放化疗后手术较之改善生存[19-20]。无论诱导治疗时化疗与序贯放化疗比较，或是诱导化疗后序贯不同放化疗模式的比较[17]，PFS和 OS均未显著受益，新辅助治疗目前尚未确定最佳治疗方式。

2 不可切除LA-NSCLC的治疗

2.1 放、化疗在不可切除LA-NSCLC的应用 不可切除的LA-NSCLC包括无法切除ⅢA-N2(肿瘤体积大)、ⅢB和ⅢC期[4]，主要治疗方法是放化疗。有荟萃分析探讨不可切除的LA-NSCLC同步与序贯放化疗疗效对比，结果表明同步组3年生存率和5年生存率明显改善， 分别提高了5.7%和4.5%，两者 PFS差异无统计学意义；而放射性食管炎、急性放射性肺炎发生率2组差异有统计学意义[21]。 RTOG9410研究[3]，入组功能状态评分良好的患者(n=610)将其分为3组，组1为序贯治疗(顺铂100 mg/ m2d1、29 + 长春碱5 mg·m-2·w-1，持续5周+放疗剂量共60 Gy，治疗第50天开始)；组2与组1化疗方案一致， 放疗从治疗第1天开始；组3为同步放化疗(顺铂50 mg/ m2d 1、8、29 +依托泊苷50 mg，每天2次，d1、2、5、6，共10周+放疗剂量共69.6 Gy，每天1.2 Gy，从化疗第1天开始)；研究发现，3组中位OS分别为14.6个月、17.0个月和15.6个月，5年生存率分别为7%、15%和15%，组2和组3急性非血液学毒性高于组1，而慢性毒性发生率无差异。体力状态差、不能耐受同步放化疗不良反应的患者，可以选择序贯放化疗，对比单纯放疗有更好的生存获益[22-23]。 辅助序贯放化疗时，超分割放疗较常规放疗可改善患者OS[24]， 超分割放疗使LA-NSCLC得到更好的局部控制[25-26]，但肺和心血管毒性是其主要应用的障碍[27]。

2.2 联合治疗在不可切除LA-NSCLC的应用 PACIFIC研究数据首次发布于2017年 ESMO大会，这项研究观察Ⅲ期不可切除LA-NSCLC同步放化疗后 Durvalumab巩固治疗对比安慰剂是否改善生存， 入组713例患者，来自全球235个研究中心，将患者以2︰1的比例随机分配至 Durvalumab组(n=476，10 mg/kg，静脉注射，每2周1次， 最长12个月)或安慰剂组(n=237)，结果显示与安慰剂相比， Durvalumab组患者的 PFS较安慰剂组明显延长11.2个月， 2组ORR分别为28.4%和16.0%(P<0.01)[28]。

第19届世界肺癌大会(WCLC)进一步报道了 PACIFIC研究的主要终点 OS，截至2018年3月22日， 与安慰剂组相比， Durvalumab组显著改善 OS(P=0.003)，2组患者3/4级不良事件(AE)发生率分别为30.5%和26.1%， 严重不良事件的发生率分别为29.1%和23.1%， 总共有15.4%接受Durvalumab治疗的患者停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者为9.8%[29]。Durvalumab被NCCN 2018年第1版及SEOM临床指南推荐为LA-NSCLC辅助治疗后巩固治疗[16]。

3 生物免疫靶向治疗

3.1 免疫治疗 Zeng等[30]发现程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合放疗可以给小鼠带来更好的生存益处。 放疗可使肿瘤细胞发生凋亡、坏死，肿瘤抗原释放后可能通过上调免疫原性细胞表面标志物产生抗肿瘤免疫反应[31]。低剂量放疗可能使各种同系小鼠癌症模型肿瘤细胞的 PD- L1上调，增加 PD-1和 PD- L1抑制剂抗肿瘤效应[32]。 KEYNOTE-001研究[33]显示晚期 NSCLC患者接受Pembrolizumab联合放疗较未接受放疗的患者PFS和OS延长，而免疫疗法结合放疗显示出协同效应[34]。 PACIFIC研究[29]发现，免疫检查点抑制剂在不可切除Ⅲ期LA-NSCLC根治性放化疗后维持治疗的作用。

L-BLP25是一种靶向 MUC1抗原的癌症治疗疫苗，一旦被抗原呈递细胞内化，能够促进 T细胞介导针对表达MUC-1抗原肿瘤的免疫应答[35]。 INSPIRE研究是第一项专门针对东亚人群癌症治疗疫苗的大型研究，比较不可切除 LA-NSCLC患者放化疗后 L- BLP25联合最佳支持治疗(BSC)与安慰剂联合BSC的疗效， 该研究的主要终点是 OS，研究过早关闭未得到理想结果[36]。另一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究比较了Ⅲ期无法切除 LA-NSCLC放化疗后 Tecemotide巩固治疗与安慰剂的疗效和安全性， 入组1 513例患者，将患者以2∶1的比例随机分配至Tecemotide组(n=829)或安慰剂组(n=410)， 直至疾病进展或患者退出，结果提示 Tecemotide组和安慰剂组中位 OS分别为25.6和22.3个月， 差异无统计学意义；但亚组分析发现2组中初始同步放化疗的患者中位 OS延长(30.8 vs. 20.6个月，P=0.016)[37]。

3.2 靶向治疗 Lv等[38]研究发现R0切除术后Ⅰ期至ⅢA期肺腺癌患者，存在EGFR突变后使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI),DFS明显延长， OS没有显著获益；而在ⅢA～Ⅳ期患者中也未见到获益[39]。 Zhong等[40]的随机、对照Ⅲ期研究分析了术后早期(pN1～2) EGFR突变阳性的患者，比较辅助靶向治疗(吉非替尼)和化疗(长春瑞滨+顺铂)的疗效和安全性，发现吉非替尼较化疗显著延长中位 DFS 10.7个月。吉非替尼最常报道的3级或4级不良事件是转氨酶异常，在化疗组最常报道的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和呕吐[41]。

Xiong等[42]的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期研究，探讨了ⅢA-N2期 EGFR突变阳性的 LA-NSCLC使用厄洛替尼治疗后再行手术生存获益， 结果说明厄洛替尼新辅助治疗后术后根治性切除率为68.4%，中位 PFS和OS分别为11.2、51.6个月。另一项Ⅱ期临床研究将ⅢA-N2期 NSCLC按照 EGFR突变状态分为厄洛替尼组或吉西他滨/卡铂组，结果表示对于厄洛替尼组新辅助治疗反应率有所改善但差异无统计学意义[43]。对于Ⅰ～Ⅲ期NSCLC EGFR突变阳性患者,TKI应用仍然存在许多疑问，2018年 CSCO指南推荐病理 N1～2非鳞癌患者行 EGFR突变检测。 目前大多数临床研究探讨早期非小细胞肺癌中的辅助治疗或新辅助治疗的疗效，多为PFS获益，缺乏长期的生存获益数据。

4 总 结

多数非小细胞肺癌患者就诊时属于局部晚期，由于ⅢA期非小细胞肺癌肿瘤异质性大，治疗前明确肿瘤分期至关重要。 根据淋巴结的状态选择不同的治疗方案，对于可切除LA-NSCLC的患者，手术切缘阴性患者又根据病理淋巴结的数目评估是否辅助放疗或化疗，手术切缘阳性患者加强治疗；对于肿瘤局部浸润范围广或多个淋巴结转移的患者，选择新辅助治疗， 而新辅助治疗模式又有多种选择，无最佳治疗模式，据患者情况个体化选择治疗模式。放化疗是不可切除LA-NSCLC主要治疗方法，患者PS评分好，建议选择同步放化疗，推荐Durvalumab维持治疗。通过免疫治疗和靶向治疗在晚期NSCLC中的卓越疗效，研究者将目光扩展至Ⅰ～Ⅲ期 NSCLC，免疫治疗和靶向治疗多应用于辅助治疗后的维持治疗中，对于其治疗时机尚没有明确，PACIFIC研究显示免疫治疗可能在早期 NSCLC治疗中获益，期待更多符合循证医学原则的研究发现新的治疗方向。