弥散张量成像在神经系统疾病中的研究进展

梁鸿雁综述 付旷审校

弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是一种相对较新的磁共振成像技术，是在传统扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基础上发展而来[1]，其主要通过测量组织中水分子的运动来评价脑的微观结构变化。人脑的白质由轴突组成，并行的轴突束构成白质束，连接着大脑功能上的特殊区域，最近在DTI分辨率方面取得的进展为发现病理学的更细微改变提供了可能，如脑白质轴突和髓鞘的微结构变化。目前DTI研究的主要焦点是追踪中枢神经系统中的神经纤维通路，研究与脑损伤和临床治疗相关的各种神经束的潜在变化，现对其研究进展综述如下。

1 DTI概述及DTI标量

DTI技术原理基于自由水沿空间多个方向的扩散,从而反映出白质纤维的组织和结构。根据分子沿空间各方向弥散的距离相等或不等，可以将弥散的方式分为2种，各向同性弥散(球体)和各向异性弥散(椭球)。张量是3×3矩阵，表征在3个正交方向上测量的扩散，从而反映大脑中水扩散的各向异性。DTI成像技术的脉冲序列是自旋回波扩散加权脉冲序列，能够通过使用扩散敏感梯度在多个不同空间方向上应用扩散加权来实现白质束的各向异性成像。 对于每个扩散敏感梯度，存在具有x、y、z空间位置的4D数据集，其扩散常数与水扩散的大小或速率成比例。 这个过程至少需要重复6个扩散敏感梯度，并最终产生一组矢量，用于生成大脑的结构连通图。传统的白质纤维分析方法有一定的局限性，当纤维路径被映射到交叉口的位置时，无法显示路径的完全分散，这个问题可通过高角度分辨率扩散成像(high angular resolution diffusion imaging,HARDI)技术来解决，该技术可以对相交纤维进行解析式处理，实现纤维的分离跟踪。

各向异性分数(fractional anisotropy，FA)是最常用的DTI标量，表示体素中扩散不对称的量。FA值0和1分别对应于无限各向同性(即椭球是球体)和无限各向异性(即椭球高度拉长)。椭球本身的3个轴称为特征向量，通常是1个长轴(λ1)和2个小轴(λ2和λ3)，分别代表宽度和深度。这3个轴相互垂直，并在椭球的中心点相交。3轴的测量长度为特征值。沿神经束主轴的扩散率最长(λ1)，称为轴向扩散率(axial diffusivity，AD)，2个小轴(λ2和λ3)的平均扩散率称为径向扩散率(radial diffusivity，RD)或垂直扩散率。3个正交扩散系数(λ1、λ2和λ3)的均值称为平均扩散系数(mean diffusivity，MD)。模(mode，MO)是新近发展起来的一种张量指数，在分析复杂白质结构区域时比FA更有优势，可作为交叉纤维束成像的一种概率测量方法。MO指定各向异性的类型为连续度量，指示扩散张量的形状差异，从平面(平面圆柱体)到线性(圆管)不等[2-3]。

FA对纤维微结构的完整性高度敏感，在与白质束结构损伤相关的疾病中有所减少，是轴突完整性的标志。虽然AD随着脑的成熟而增加，但它也与轴突损伤有关，在轴突损伤的情况下会减少。RD是一种可能的髓鞘标记物，随着髓鞘的损伤而增加，它还受轴突直径和密度的影响。MD值与方向无关，但对细胞的大小、水肿和坏死很敏感。表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值的降低与肿瘤、免疫细胞浸润、细胞毒性水肿和出血有关，而ADC的增加与血管源性水肿有关。虽然FA对检测微观结构的变化非常敏感，但它对变化的类型不具有很高的特异性。FA在理论上可以随着AD的减少、RD的增加或两者的结合而降低，因此建议使用多个DTI标量如AD、RD、MD和MO来更好地反映脑白质的微观结构。

2 DTI在神经系统疾病中的应用

2.1 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) FA在与白质束结构损伤相关的疾病中有所减少，因此FA是一种有前途的DTI生物标记物。1项Meta分析显示，双侧额叶白质、扣带回和双侧内囊后肢FA明显减少，提示ALS是一种多系统疾病，不只是运动功能障碍[4]，周福庆等[5]也证实了这一点。另1项Meta分析显示FA是评估皮质脊髓束(corticospinal tract，CST)最有用的参数，但其作为独立诊断ALS的生物标记物的准确性不高[6]。最近1项对来自8家不同诊所的ALS患者和对照者进行的回顾性研究显示，FA图除显示了CST的显著改变外，还显示了ALS患者额叶、脑干及海马区白质束的额外显著变化[7]。然而，由于不同参与中心的设备和DTI方案各不相同，该研究也有局限性。

除FA外，AD、RD和MD参数也被用于评估ALS。RD的变化与FA的减少密切相关，AD和MD对检测ALS的变化不敏感，这可能是由于这项研究涉及的患者处于ALS早期阶段，轴突结构的完整性相对保存。相反，也有研究发现FA的下降只在放射冠和胼胝体膝上较为明显，而AD和MD的增加比FA的减少更普遍。虽然FA、AD、RD和MD在三维MR中的应用结果仍有争议，但已经证明FA可能是研究ALS和其他神经退行性疾病的有用工具。为获得更有意义的DTI的临床应用还需要对ALS患者进行更多的研究，以克服以往研究出现的如样本相对较少、统计能力低、缺乏控制样本以及患者群体特征性较差等缺点。

2.2 多发性硬化症(multiple sclerosis，MS) MS患者中，FA值降低可以反映纤维结构破坏，表明存在MS损伤。虽然以往的研究结果有一定的差异，但DTI可以通过检测FA的减少程度作为急性强化病变的生物标记物，从而反映疾病的活动性。其他的DTI参数如MD、AD和RD也被用来研究MS，RD是特征值λ2和λ3的平均值，代表垂直于轴突的水的扩散速率，与脱髓鞘和髓鞘化有显著的相关性。Klistorner等[8]研究发现，RD值增加可能与损伤性髓鞘丢失有关，传统MR没有发现病变的白质中也能检测到RD值变化，皮损纤维的AD值也有相对升高，这与沃勒变性相一致。

FA降低、MD升高是视神经脊髓炎中视神经损害的替代指标，较常规MR敏感。DTI参数的变化可作为视神经炎后慢性退行性改变的替代指标[9]。由于视神经小且位置不固定，脂肪对邻近结构的部分体积污染，使DTI难以获得合格的图像，限制了DTI的临床应用。但最近在图像后处理方面的技术发展提高了DTI示踪技术评估神经纤维连通性的可靠性，并且较常规MR对MS具有更高的敏感性[10-11]。此外，示踪显像结果与MR病灶负荷及临床残疾密切相关。然而，由于假阳性结果的存在，DTI对于灰质病变和穿过白质旧斑块的纤维检出的可靠性，还有待大样本实验进一步证实。

2.3 神经退行性疾病

2.3.1 帕金森病(Parkinson's disease，PD)：DTI主要用于PD的连通性分析，以了解包括运动症状、认知功能障碍和各种行为症状在内的各种临床表现的病理机制，而不是用于诊断PD。与执行能力、注意力和语言障碍有关的症状与广泛白质区的异常扩散率有关。然而，一些症状与独特的扩散模式有关，例如，短期记忆与穹窿的MD呈负相关，而长久记忆与右前放射冠的MD呈负相关[12]。另外，根据黑质FA与临床运动症状相关性的调查表明DTI有助于评估临床严重程度[13]。

2.3.2 阿尔茨海默病(Alzheimer's dementia，AD)：利用DTI技术研究阿尔茨海默病白质微结构的变化，这种变化可能与其病理生理直接相关，这使得DTI有希望成为识别阿尔茨海默病的生物标志。Mayo等[14]通过比较DTI标量在1年间隔的纵向研究显示，随着疾病的进展，FA显著而广泛地减少。另外有研究表明，在阿尔茨海默病发病之前，脑组织中牛磺酸蛋白水平的升高与微结构白质的影响有关，表明有持续的轴突损伤。未来，DTI作为检测阿尔茨海默病的生物标记物的验证将可能有助于早期诊断和区分轻度认知障碍与早期阿尔茨海默病。此外，DTI还可能作为监测疾病进展的有用工具。

2.4 癫痫 难治性颞叶癫痫患者海马硬化区的扩散率增加，FA值降低，提示存在结构紊乱。在常规MR检查结果正常的皮质畸形区也有类似的发现，表明DTI对难治性癫痫患者局部致痫灶的研究是有前景的。最近有关颞叶癫痫发病机制的研究集中在白质的完整性上。Otte等[15]利用13项研究的汇总数据进行Meta分析表明，颞叶癫痫患者患单侧海马硬化的白质FA低于健康受试者，两侧的MD值也有增加，而这些变化在与受影响的颞叶相连的白质中更明显。这些发现表明，同侧大脑半球的结构完整性受到了干扰，严重程度因离致痫灶的距离而异。另外，默认模式网络功能连接异常已在癫痫患者中被报道[16]。尽管需要进一步地研究以验证DTI在评估癫痫方面的作用，但研究人员普遍认为，DTI有助于确定致痫灶。

2.5 缺血性脑卒中 由于缺血导致白质的结构紊乱，ADC在慢性期仍然升高，FA在卒中后持续下降长达6个月，因此，分析ADC和FA对评估脑卒中的严重程度和长期预后是有帮助的。目前主要集中在运动和语言障碍方面的研究。虽然脑白质疏松区FA降低，但MD增加的幅度明显小于梗死区，DTI能可靠地鉴别缺血性脑梗死和缺血性脑白质疏松症。

2.5.1 在脑卒中引起的运动障碍方面的研究：CST 是人脑中的一个主要神经系统，对四肢末端的运动功能至关重要，因此，保存或恢复CST 对于脑卒中患者恢复运动功能至关重要。DTI可用于评价脑卒中患者CST的解剖取向和完整性。ADC和FA可以反映CST沃勒变性的动态病理变化,并能监测脑白质微观结构的早期改变[17]。最近Kumar等[18]进行Meta分析发现FA值与缺血性和出血性脑卒中上肢运动功能恢复之间有很强的相关性，FA值下降与神经功能和运动功能改善呈负相关。大脑脚FA值还可用于预测偏瘫患者对矫形器的需要性，当患侧FA值>0.59时，无矫形器行走的概率约为80%[19]。此外，DTI已被成功地应用于强制运动疗法等康复方案的疗效评价[20]。数据分析显示，经过8周的手部训练后，CST纤维的数量和长度显著增加，中央后回腹侧皮质厚度也显著增加，提示机器人训练诱导的可塑性[21]。

2.5.2 在脑卒中引起的语言障碍方面的研究：弓状束(arcuate fasciculus，AF)是连接Broca和Wernicke的区域，是语言功能的重要神经束。DTI系列扫描可估计AF受损部位的变化，如再生、变性或AF周围水肿减退等。DTI评估的FA、ADC和纤维数量有助于诊断常规脑MR不易发现的失语症病变。此外，Kim等[22]发现DTI评估AF有助于预测脑卒中早期失语症的恢复，AF中纤维数量左侧不对称的丧失或左侧纤维重构困难与不良预后相关。慢性脑卒中伴Broca失语患者经强化和长时间旋律语调治疗后右AF明显增加。因此，AF的完整性对失语症的语言结局是重要的，语言治疗后的行为改变和由此产生的白质束的可塑性变化可以用DTI来测量。

2.6 创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI) 在轻度创伤性脑损伤中，常规脑显像并不总能发现显微创伤性轴突损伤，白质未被识别的损伤可能增加长期认知和功能损害的风险。DTI不仅对轻型TBI有较高的敏感性，能够发现隐匿性病变，而且有助于了解轻型TBI的病理生理变化[23-25]。大脑前额叶皮质半球内和大脑半球之间的结构连接异常是轻度TBI的重要病理生理机制。此外，DTI是检查TBI常见损伤区域的最佳方法之一。这些区域FA的降低与注意力和记忆功能的缺陷密切相关。

2.7 重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD) 情绪和认知过程中神经回路的功能中断是导致MDD的重要病理生理机制。大量的DTI研究已经发现MDD患者白质神经回路的微结构异常，参与情绪、奖赏和认知的白质束的微结构改变对MDD的病理生理有很大贡献。然而在MDD的DTI研究结果中存在争议，这是由于样本大小、社会人口学和临床特征、分析方法或DTI成像参数差异所导致的[26]，因此需要对MDD的DTI研究进行Meta分析。最近5次使用基于纤维束示踪的空间统计分析(tract-based spatial statistics，TBSS)对MDD的DTI研究进行Meta分析发现，MDD患者的胼胝体膝和体、内囊前肢、上纵束、钩状束、背外侧前额叶皮质和小脑的FA值较低[26-30]。

一些DTI研究发现MDD的临床特征与疾病负担有关，包括MDD的严重程度或病程长短，并与FA所反映的白质完整性呈负相关。这表明DTI测量可作为评估和跟踪MDD临床状态的生物标记物。关于严重程度，有研究表明，上纵束及胼胝体膝内FA值与MDD患者症状严重程度呈负相关[27]。而关于病程，有研究发现，较长的病程与平均全脑FA呈负相关。另外，微结构异常可以预测MDD患者使用抗抑郁药物的治疗结果。研究发现，抗抑郁药物治疗无效的MDD患者双侧海马FA值低于对抗抑郁治疗有反应的MDD患者[31]。另1项利用TBSS工具包进行的研究还发现，氯胺酮治疗组扣带回和胼胝体辐射线额部的FA值高于无反应组[32]。随着医疗技术进展，一些神经成像研究已经应用支持向量机(support-vector machine，SVM)，利用DTI数据和白质网络模式对MDD患者进行分类。Qin等[33]利用DTI扫描为MDD患者的脑白质网络进行模式识别分析，结果表明线性SVM区分MDD患者和健康对照者的准确率为100%。

2.8 肿瘤 DTI的示踪成像在神经外科规划领域的重要性日益增加，并越来越多地被世界各地的神经外科部门采用。纤维示踪成像可以显示为三维体积，并集成到神经外科规划系统中，从而提供关于应避免的关键路径的位置信息，用于手术切除期间的导航，以减少术后功能缺陷[34]。纤维示踪成像通常用于确定皮质脊髓束，并在较小程度上界定语言和视觉通路。DTI成像中肿瘤对白质束完整性和轨迹的局部影响的判断也有助于术前计划，并有助于区分术后血管损伤和残余强化肿瘤[35-36]。在肿瘤附近的白质束中观察到4种FA异常模式：(1)信号正常，位置或方向改变，在纤维束移位的情况下可观察到；(2)FA减少，但显示信号方向和位置正常，可能与血管源性水肿相对应；(3)FA图中断，信号减弱，认为与肿瘤浸润有关；(4)FA信号丧失，与纤维束破坏相对应。然而，该方法的局限性已经得到了充分的认识，不仅与使用者对示踪技术的依赖有关，也与病变的病理生理学(如血管源性水肿)可能改变周围白质的扩散特性而引起混淆有关。

3 结 语

DTI是一种识别显微结构变化的神经影像学方法。各种DTI标量如FA、AD、RD、MD和MO与临床信息相关联，以揭示与神经系统疾病有关的异常。除了选择合适的DTI标量外，先进的后处理技术已经产生了关于大脑新的解剖和结构路径信息。新的DTI提供了更多关于疾病病理方面的具体信息，并更全面地描述了疾病的复杂病理机制。虽然DTI已被广泛应用于各种临床情况，但DTI数据的半定量性分析仍然是一个很大的限制，需要标准化图像数据的测量和处理以产生更精确的定量结果。DTI采集技术的改进，如更短的扫描时间(以减少头部运动的影响)、更高的空间分辨率和梯度方向分辨率、更高的信噪比以及后处理方法的标准化，将保证DTI在临床研究中的应用，甚至作为诊断工具。