丹参治疗冠心病的现状及其机制研究进展

康渊强 高明宇

1.辽宁中医药大学 (辽宁 沈阳 110847)；2.辽宁省卫生厅 (辽宁 沈阳 110005)

1 冠心病的现状

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，据统计，冠心病已超过肿瘤成为世界上第一死亡原因，并有明显上升趋势，成为一个主要的医学问题。冠心病是指冠状动脉粥样硬化的粥样斑块导致血管管腔狭窄甚至阻塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，也称为缺血性心脏病，是导致器官病变的最常见类型。目前冠心病作为慢性疾病常用的治疗包括血管治疗的手术重建，药物维持治疗，手术疗法等。其中手术重建血管疗法是比较先进的治疗方法，其效果显著，但危险性较大，医疗费用也较高。药物维持主要是通过抗血小板聚集、降脂、抗凝、溶栓等治疗方法。不论是采用哪种疗法，在取得疗效的同时也会有相对的受限性，如药品的耐受性、外科手术的危险性以及术后并发症等。有学者提出，在西药治疗冠心病的同时联合中草药丹参的提取物丹参酮ⅡA 磺酸钠(sodium Tanshinone ⅡA sulfonate)治疗效果较为显著[1]。本文综述丹参对治疗冠心病的机制研究进展。

2 冠心病的发病机理

当前关于冠心病发病机理还不是很明确，大多研究确认遗传、血液成分以及部分血流动力学、动脉壁细胞等多种因素共同作用造成的[1, 2]。目前，几种主要学说得到推广，即内皮损伤反应学说、脂质浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说等。

2.1内皮损伤反应学说 血管内皮细胞功能障碍被普遍认为是在冠状动脉粥样硬化过程中早期表现同时作用于动脉粥样硬化的全过程[3-5]。内皮细胞通过分泌和表达多种维持血管舒张和收缩功能的活性物质，抑制血小板的黏附和聚集，防止平滑肌增殖和成纤维细胞增生[6]。内皮功能不全使动脉血管调节功能失调并加快冠脉血管壁重塑过程，促进血小板活化和聚集。并促进单核细胞和中性粒细胞活化向内皮细胞黏附,从而引起冠状动脉粥样硬化的发生和发展[7]。

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是由血管内皮细胞中一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)催化精氨酸生成，NO不仅能够抑制血小板的活化和聚集，同时对稳定溶酶体膜、降低抗氧自由基对血管内皮损伤也颇为重要[8]。早在19世纪时，人们已认识到硝酸酯类药物分解释放NO可用来治疗心绞痛。因此，NO在冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机制中发挥着重要作用。

内皮素(Endothelin，ET)是内皮细胞分离纯化的一种迄今所知最强的血管收缩物。由血管平滑肌释放并作用于血管平滑肌ET受体的收缩钛ET-1是目前所知最强大的长效血管收缩肽，可引起多种膜上反应，激活磷脂酶C，并通过升高血管平滑肌中的Ca2+浓度，产生收缩血管的作用。因此，近年来多数学者认为ET-1可以作为诊断冠心病的敏感性指标之一[9]。

2.2脂肪浸润学说 德国物理学家Virohow于1856年最先提出的，经过后人不断验证得到了比较广泛支持的学说，认为血中的胆固醇，极低密度脂蛋(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)增高后浸入动脉壁引起平滑肌细胞增生。胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯，及LDL与动脉壁的多糖结合产生沉淀，刺激纤维组织增生形成粥样斑块[10]。

2.3血栓形成学说和血小板聚集学说 Rokitanksy最早提出的血栓形成理论，以为由于局部凝血机制亢进而形成的血栓，聚集在血管壁上，被增生的血管细胞覆盖并化作动脉壁的一部分，然后血栓裂解释放出脂质和其他物质，逐渐形成了粥样斑块[10]。血小板聚集学说认为，血小板附着和聚集在内膜上，并释放一些物质，在平滑肌细胞内外沉积最终导致粥样硬化形成。

2.4平滑肌克隆学说 最早是EP Benditt 和JM Benditt提出的该学说，以为粥样硬化斑块内的血管平滑肌细胞是具有克隆性的，在一些生长因子如血小板源性、单核细胞性，LDL、病毒等作用下异变，不断增殖分裂，并吞噬胆固醇，如良性肿瘤般增殖分裂，形成动脉粥样硬化斑块。 现代医学研究表明，动脉粥样硬化的形成过程中，血管内膜下平滑肌的增殖和迁移是重要环节，也是介入治疗后再狭窄的原因之一[11]。

3 中草药丹参对治疗治疗冠心病的机制

冠心病属于传统医学“胸痹”的范畴，《诸病源候论》记载:“心主藏神，其心经不可伤，伤之而痛为真心痛。”《医门法律》指出“ 胸痹总属阳虚，固阴得乘之”，说明脏腑虚损尤以气虚阳虚为主。《金匮要略·胸痹心痛短气病》云:“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹心痛。”[12]因此多数中医学者认为此病的基本病机为“心血瘀阻”，同时瘀血理论认为气机运行不畅，经脉闭阻，血流不通，瘀阻心脉，遂发胸痹。当代医家提出，冠心病中医病机的关键为气虚血瘀，也是冠心病的基本病理变化[13]。故治疗当“标本兼顾，通补兼施”，“祛邪通脉不伤正，扶正补虚不碍邪”为原则，以补益心气治本，活血化瘀治标。

中药丹参(Radix Salviae Miltiorrhiae)隶属唇形科鼠尾草属植物，用药部位常是其根和根茎，具有活血通经、祛瘀止痛、除烦安神、凉血消痈的功效，为治疗心脑血管病的常用中药之一[14]。作为临床治疗冠心病的传统中药之一，其临床疗效得到肯定，其治疗冠心病的主要机制为：丹参具有扩冠并增加冠脉血流量、改善侧支循环、促使毛细血管网开放、预防心肌缺血及心梗、降低胆固醇、激活纤溶等方面的作用。然而该药物化学成分比较复杂，疗效稳定性不足[15]。因此，临床应用多提取其部分成分。

其中丹参酮ⅡA磺酸钠(odium tanshinone IIA sulfonate，STS)广泛应用于临床，是将丹参的主要脂溶性活性成分丹参酮IIA磺化后制成的水溶性物质，具有保护心脑血管、抗菌消炎及抗肿瘤等药理作用。对心血管系统的作用明显，有调节血管内皮功能，也有一定的抗氧化应激、抗血小板作用、改善心肌缺血再灌注损伤、保护心脏功能的作用及其他的作用等。

3.1调节血管内皮功能 丹参酮ⅡA磺酸钠通过升高血浆NO浓度以发挥其对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能的保护作用。目前对丹参酮ⅡA的药理研究主要通过调节体内外NO的浓度来实现，丹参酮ⅡA可以降低不稳定型心绞痛患者血浆ET水平，HONG等[16]发现，丹参酮ⅡA不仅抑制细胞内皮素ET-1的表达，还可通过提高激活转录因子(activating transcription factor，ATF3)的表达来激活eNOS的磷酸化使NO浓度增加。丹参酮ⅡA通过某些通路激活eNOS的磷酸化来调节NO生成，且调节L-精氨酸的吸收和氨基酸转运体的表达，并抑制ET-1的表达，PAN等[17]证实。

血管平滑肌细胞的迁移和增殖是动脉粥样硬化中斑块形成的重要过程[18]，研究发现丹参酮ⅡA可以通过抑制平滑肌细胞迁移和增殖[19, 20]等作用减轻血管损伤。使平滑肌细胞停滞在G0/G1期，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)的活性，降低c-fos的表达[21, 22]，实现对平滑肌细胞的增殖和迁移的抑制。丹参酮IIA可通过对 P21 mRNA表达量的相对抑制，进而对血管平滑肌细胞的增殖进行有效抑制[23]。丹参酮IIA也可以通过下调整合素蛋白A5(ITG A5)来抑制Rho/Rho激酶通路[24]改善内皮细胞的迁移和黏附功能损伤[25]。

3.2防止血小板聚集和黏附 丹参酮IIA有抗血小板的作用，其机制可能是通过抑制血小板活化，聚集和黏附过程的各个环节的影响因子或反应酶。王红艳等[26]通过体外实验证实丹参酮IIA可通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶( p38 mitogen activated protein kinase p38 MAPK)、核因子-kB的磷酸化实现抑制人主动脉内皮细胞环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2)mRNA的表达。 MAIONE等[27]通过实验发现丹参酮IIA可抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集,并通过小鼠实验证实丹参酮IIA可明显延长出血时间，该实验的后续研究[28]也证实丹参酮IIA可降低血小板的活性，从而抑制血小板的聚集。

3.3改善心肌缺血再灌注损伤 氧化应激是目前被公认为心肌缺血再灌注损伤发生的根本机制之一，艾丹等[29]通过家兔实验发现丹参酮IIAA可以通过提高心肌缺血再灌注损伤家兔的左心室收缩压及缺血区心肌超氧化物歧化酶活性，降低左心室舒张末期压力和丙二醛的含量来实现改善心肌缺血再灌注损伤。丹参酮IIA还可以显著抑制超氧阴离子自由基和羟自由基生成及抑制和某些毒性物质相关的自由基的细胞毒性作用实现抑制细胞氧化应激损伤[30]。杨乐等[31]通过体外实验证实丹参酮IIA可以抑制血管紧张素II(angiotensin II， Ang II)诱导的心肌细胞氧化应激损伤反应，并显著降低心肌缺血再灌注的损伤程度，减低血管紧张素II引起的心肌细胞肥大[32]。刘大朋等[33]发现，丹参酮IIA可降低心肌梗死患者溶栓治疗后心肌细胞氧化应激损伤及心律失常的发生率，从而对缺血再灌注的心肌起保护作用。因此丹参酮IIA可较好的保护心肌缺血再灌注损伤[34, 35]。

3.4丹参酮IIA 对治疗冠心病的其他作用 除此之外，丹参酮ⅡA也可细胞外钙离子内流从而其发挥保护心肌的作用，近来的临床试验[36]也发现丹参酮ⅡA可降低冠心病患者血清高敏 C-反应蛋白(CRP)水平并下调其他炎性标志物;Wang 等[37]的实验还发现丹参酮ⅡA对心脑血管疾病具有神经保护作用等。

4 结论

综上所述，丹参治疗冠心病虽颇具成效，但因其成分的复杂性及疗效的不稳定性，临床应用多提取其部分成分。丹参提取物丹参酮ⅡA 能显著降低不稳定心绞痛患者血浆内皮素，抑制平滑肌细胞迁移和增殖，抑制ET-1的表达等。但是对丹参治疗冠心病的机制还不是非常清晰，因此，认为丹参及其提取物作为治疗及防治冠心病的主要药物成分，有必要加强这一方面的研究。