盐酸戊乙奎醚在剖宫产麻醉中的应用

陈俊 王绍林

摘要：盐酸戊乙奎醚是我国自主研发的新型抗胆碱药物，对外周和中枢具有选择性抗胆碱作用，被广泛用于有机磷中毒解救和术前用药等方面，目前已逐渐用于剖宫产麻醉当中。大量研究证实盐酸戊乙奎醚具有减少腺体分泌、稳定血流动力学、降低术中寒战发生率、改善产妇恶心呕吐症状、改善肺通气、中枢镇静等优点，并且对新生儿及产妇无不良影响，在剖宫产麻醉方面具有良好的应用前景，本文对盐酸戊乙奎醚在剖宫产麻醉中应用的安全性进行评价，对其优势进行综述。

关键词：盐酸戊乙奎醚;抗胆碱药物;剖宫产

中图分类号：R614                                   文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.013

文章编号：1006-1959（2019）21-0037-03

Abstract：Penehyclidine hydrochloride is a new type of anticholinergic drug independently developed in China. It has selective anticholinergic effect on peripheral and central centers. It is widely used in the rescue of organophosphate poisoning and premedication. It has been gradually used in cesarean section. Produced in anesthesia. Numerous studies have confirmed that penehyclidine hydrochloride has the advantages of reducing glandular secretion， stabilizing hemodynamics， reducing the incidence of intraoperative shiver， improving maternal nausea and vomiting， improving lung ventilation， central sedation， etc， and no harm to neonates and maternal women. The effect has a good application prospect in cesarean section anesthesia. This paper evaluates the safety of penehyclidine hydrochloride in cesarean section anesthesia and summarizes its advantages.

Key words：Penehyclidine hydrochloride;Anticholinergic drugs;Cesarean section

盐酸戊乙奎醚（penehyclidine hydrochloride）是一种新型抗胆碱药物，具有强而全面的中枢和外周抗胆碱作用，现广泛用于麻醉前用药、有机磷农药中毒解救、呼吸、消化、中枢神经系统等疾病的治疗中。因其具有稳定血流动力学、镇静、肺保护等特性，盐酸戊乙奎醚近年来被广泛应用于剖宫产麻醉中，本文主要综述其在剖宫产麻醉方面的应用情况。

1作用机制及代谢

盐酸戊乙奎醚作用于人体的3种M受体[1]，M1受体主要分布于中枢神经系统，M2受体主要分布于心脏和神经系统突触前膜，M3受体主要分布于外分泌腺和平滑肌。与传统抗胆碱药物相比盐酸戊乙奎醚对M2受体无明显作用[2]，能效地避免心脏M2受体阻滞所致的心动过速，同时对中枢M1受体的亲和力更强，具有较好镇静作用。健康成人肌注盐酸戊乙奎醚1 mg，在给药2 min内即可在血液中檢出，10 min血药浓度达到较高水平，20～30 min达到峰值，其消除半衰期约10.34 h，主要以无药理学活性的代谢产物从尿液中排出[3]。该药物具有起效快，抗胆碱效应强，对心率无明显影响等优势，适用于剖宫产麻醉。

2对产妇及胎儿安全性的评价

盐酸戊乙奎醚作为剖宫产麻醉的辅助用药具有较多优点，研究表明该药物用于剖宫产麻醉安全有效，对产妇及胎儿无不良反应。邓伟等[4]研究表明产妇注射盐酸戊乙奎醚1 mg，能起到稳定循环，辅助镇痛，松弛子宫平滑肌等作用，且新生儿Apgar评分高于阿托品对照组。姚迪等[5]研究发现0.01 mg/kg剂量的盐酸戊乙奎醚可以起到很好的镇静作用，胎儿娩出后 1、5 min Apgar评分及产后出血量与对照组比较，差异无统计学意义。另有文献[6]表明盐酸戊乙奎醚作为剖宫产术前用药可使母体血流动力学更稳定，对新生儿也无不良影响。

3用于剖宫产麻醉的优势

3.1止吐作用  剖宫产术中牵拉反应导致的迷走神经兴奋容易引起产妇的恶心呕吐，同时加上椎管内麻醉引起的血流动力学的变化，增加了产妇恶心呕吐等不良反应的发生率[7]。Apfel CC等[8]的一项大型临床研究评价了昂丹司琼、地塞米松和氟哌利多3种不同类型止吐药物的止吐效果，结果显示术后恶心呕吐发生率由不用止吐药物的52%分别降至37%、28%、22%，但是没有一种药物对所有患者均显示良好的效果。有研究表明[9]，盐酸戊乙奎醚具有中枢性镇吐作用，其作用机制是通过抑制呕吐中枢的化学触发带上的M受体，同时阻断外周胆碱能神经对胃肠道的兴奋作用，减少胃肠道痉挛的发生，并且有效抑制消化道腺体的分泌，从而减少术中恶心呕吐的发生。臧晓党等[10]在剖宫产术中应用0.5 mg的长托宁，发现产妇围术期恶心呕吐的发生率与对照组比较降低了60%，具有良好的产科止吐效果。

3.2中枢镇静作用  剖宫产产妇多为年轻女性，在面对麻醉与手术时容易产生焦虑和恐惧。如果应激反应过强，则可影响胎儿血供，造成产妇术后心理创伤，甚至影响到术后的康复与泌乳，同时产妇术中恐惧可能引起寒战发生率增高[11]。术前的适度镇静可以消除产妇对手术的不良记忆，减轻不良应激反应，减少血流动力学波动，增加产妇的舒适度。由于脑内突触后膜主要是M1受体，且主要分布在大脑皮质、纹状体和脑干网状上行激活系统，因此阻断中枢M1受体可抑制觉醒从而产生中枢镇静作用，盐酸戊乙奎醚比传统抗胆碱药物比较具有更强的中枢抗M1受体作用，使之具有一定的中枢镇静作用，从而消除患者的焦虑情绪[12]。此外，盐酸戊乙奎醚还可以作为产科镇静的辅助用药加强咪达唑仑的镇静和遗忘作用。丁其明等[13]分别给产妇注射0.01 mg/kg的盐酸戊乙奎醚和0.02 mg/kg的咪达唑仑结果显示这两者单独用药时作用都不显著，而0.01 mg/kg的盐酸戊乙奎醚和0.02 mg/kg的咪达唑仑合用时对产妇能起到明显的镇静效果且对母婴呼吸无不良影响。

3.3对术中血流动力学的影响  施行剖宫产手术时，东莨菪碱和阿托品作为麻醉前用药可导致心率增快、血压增高，甚至引起胎儿心率增快，对产妇和胎儿造成不利影响。由于长托宁选择性作用于M1、M3 受体，对M2受体无明显的选择性，保留了乙酰胆碱释放的负反馈调节，因此通过抑制中枢 M1、M3受体和调控其他抑制性递质的释放通过中枢反馈使心率双向调节在安全限度内[1]。王军等[14]研究发现术前30 min注射盐酸戊乙奎醚0.5 mg后心率有一定程度的减慢，但在正常范围内而血压基本维持恒定。另有研究表明[15]，患者在腹部手术过程中使用盐酸戊乙奎醚心率和血压没有明显的变化，血液动力学各项指数都比较稳定，有利于维持麻醉过程的平稳，并且对防治术中牵拉反应所造成的血流动力学变化也具有很好的效果。因此，无论是术前还是术中使用盐酸戊乙奎醚均不会对产妇的血压和心率造成不良影响，同时具有一定的稳定血流动力学的效果。

3.4抑制腺体分泌、改善肺通气

3.4.1抑制腺体分泌  麻醉前给予抗胆碱药，可有效减少唾液与呼吸道分泌物，利于保持呼吸道通畅、减少术中反流误吸及术后肺部并发症发生率。盐酸戊乙奎醚在体内与颌下腺M2受体的亲和力大于阿托品[16]，表现出更强的腺体抑制作用。邹春兰[16]的研究也表明了麻醉前注射0.01 mg/kg的盐酸戊乙奎醚与同等剂量的阿托品相比，患者术中分泌物明显减少。

3.4.2改善肺通气  人的肺组织中存在三种M1、M2、M3三种受体，其中M1、M3受体的数目多于M2受体，对肺通气的影响起主要作用[17]。Boudinot E等[18]应用身体扫描仪，比较敲除M1受体和M3受体的小鼠暴露在静息状态与高碳酸环境中的呼吸反应，结果显示在静息状态下，敲除M1受体的小鼠每分通气量正常而潮气量增高;而敲除M3受体的小鼠每分通气量和潮气量均增高。说明M1、M3受体在静息状态下对正常肺通气的调节中起重要作用。虽然一般情况下椎管内麻醉呼吸未被抑制，但是对于有呼吸系统基础疾病的产妇或者麻醉平面过高的产妇，盐酸戊乙奎醚能选择性作用于肺组织富含的M1和M3受体，进而改善肺通气。盐酸戊乙奎醚能够扩张支气管、提高肺顺应性和潮气量，减少呼吸道和肺的分泌物，从而改善患者的呼吸功能，提高麻醉安全性[17]。

3.5预防剖宫产术中不良反应

3.5.1减少卡前列素的不良反应  卡前列素在治疗宫缩乏力引起的出血方面有显著的作用，但其恶心、呕吐、胸闷、血压升高等不良反应也非常突出。盐酸戊乙奎醚可有效阻断胃肠道M3受体，减少胃肠道痉挛，同时还能作用于中枢系统的 N1受体抑制中枢性呕吐，从而减少卡前列素对引起的胃肠道不适。卢欢等[19]在剖宫产手术断脐后注射长托宁0.5 mg发现，卡前列素引起的不良反应明显降低。姬乐婷等[20]通过对产妇的血液检测发现其具体机制可能是通过降低胃动素和血管紧张素Ⅱ的水平分别减轻产妇的胃肠道和心血管系统的不良反应。

3.5.2减少术中寒战  寒战是剖宫产术后常见的并发症之一。研究表明[21]，椎管内麻醉后寒战的平均发生率为60%。寒戰可导致产妇氧耗增加，呼吸循环负荷加重，胎儿宫内窘迫等不良后果，甚至会影响手术和麻醉操作，因此有效防治产妇围术期寒战在产科临床工作中显得尤为重要。有研究表明[22]，将乙酰胆碱和烟碱分别注入清醒猴下丘脑内，两者均可以引起明显的血管收缩、寒战及体温升高反应，这说明胆碱能的M受体或N受体参与了体温调节。术中的恐惧和焦虑是寒战发作的诱因之一，盐酸戊乙奎醚作用于中枢M1受体可以起到较好的中枢镇静作用，通过减少产妇焦虑而降低寒战发生率。此外由于N2受体广泛存在于骨骼肌-神经肌肉接头中，盐酸戊乙奎醚作用于N2受体可以造成一定程度的骨骼肌松驰，起到减少肌颤的作用[22]。杨淼等[23]选取足月妊娠产妇60例，随机分为两组，试验组注射0.5 mg的盐酸戊乙奎醚，对照组注射等量生理盐水，结果表明胎儿剖出后即刻给予盐酸戊乙奎醚0.5 mg可有效预防剖宫产患者硬膜外麻醉期间寒战反应的发生。

3.5.3减少吗啡副作用  鞘内注射吗啡可以加强麻醉效果减少局麻药用量，同时也增加了恶心呕吐、皮肤瘙痒等并发症的发生率。有研究表明[24]，盐酸戊乙奎醚联合氟哌利多可以明显地降低硬膜外应用吗啡术后不良反应的发生率。氟哌利多是目前较常用的预防术中恶心呕吐的药物，但应用该药可能会出现锥体外系反应。该研究同时表明了盐酸戊乙奎醚联合氟哌利多既可以减少吗啡引起的恶心呕吐，可以减少氟哌利多引起的锥体外系反应的发生率，这可能是由于盐酸戊乙奎醚直接作用于中枢乙酰胆碱受体，使新纹状体中存在的抑制性多巴递质活性增加，从而避免了氟哌利多的锥体外系反应发生。此外，盐酸戊乙奎醚可以作用于大脑及外周M受体，间接地影响了大脑及外周组胺受体的活性，从而降低吗啡引起的皮肤瘙痒的发生率。

3.5.4减少氯胺酮的副作用  氯胺酮是产科麻醉常用的药物，具有镇痛效果确切的优点同时又具有一定的不良反应。它不但能兴奋中枢交感神经，表现为心率增快，血压升高，而且能使唾液和支气管分泌物增加，不利于保持呼吸道通畅。盐酸戊乙奎醚可以减少氯胺酮引起的气道分泌物增加，而且和传统的抗胆碱类药相比，对心率和血压无明显影响。有研究表明[25]，氯胺酮与盐酸戊乙奎醚联用可以增强氯胺酮的镇静催眠作用，这可能是因为二者在中樞神经递质的传递和释放方面产生协同作用，相互增强彼此的中枢抑制效应，因此二者联用可以减少氯胺酮的用量进而减轻不良反应。

3.6减轻术后宫缩痛  盐酸戊乙奎醚可通过作用于子宫平滑肌上的M3受体缓解术后宫缩程度和频率，郑铭陟等[26]研究显示，术前肌注0.008 mg/kg盐酸戊乙奎醚能减轻剖宫产术后宫缩痛，减少因宫缩乏力而导致大出血，这可能是因为位于胆碱能神经元突触前膜的M2受体未被拮抗，仍能保证一定程度的正常宫缩从而起到止血效果。

综上所述，盐酸戊乙奎醚能有效抑制气道分泌物，减少恶心呕吐和寒战的发生，稳定血流动力学的同时不会对心率造成不良影响，在剖宫产麻醉方面有着广阔的应用前景。虽然与其他抗胆碱药物相比盐酸戊乙奎醚具有诸多优势，但剂量较多时可能会引起术后谵妄等不良反应，因此在临床使用当中仍需个体化用药，避免不良反应的发生。

参考文献：

[1]Haga T.Molecular properties of musearinic acetylcholine receptors[J].Proc Jpn Acad Set B Phys Biol Sci，2013，89（6）：226-256.

[2]Liu XB，Pan S，Yang XG，et al.Effect of penehyclidine hy-drochloride on heart rate variability in hysteroscopy[J].Exp Ther Med，2015，10（1）：181-186.

[3]胡婷婷，雍小兰，冯仕银，等.盐酸戊乙奎醚片在健康人体内的药动学和生物利用度[J].中国药学杂志，2016，51（10）：831-835.

[4]邓伟，姜秋霞，张凯，等.盐酸戊乙奎醚用于分娩镇痛产妇对新生儿围生期的影响[J].临床合理用药，2013，6（8）：91-92.

[5]姚迪，刘晓波，李莉，等.小剂量盐酸戊乙奎醚在分娩镇痛中的应用[J].中国妇幼保健，2014，29（12）：1955-1957.

[6]杨明，杨岩.妊娠期高血压疾病产妇剖宫产术前应用盐酸戊乙奎醚的临床观察[J].中国妇幼保健，2014，29（23）：3849-3850.

[7]史春妤.剖宫产术后恶心呕吐的影响因素及对策[J].医学信息，2010，23（10）：3065-3066.

[8]Apfel CC，Korttila K，Abdalla M，et al.A factorial trial of six interventions for the prevention  of  postoperative nausea and vomiting[J].N Engl J Med，2004，350（24）：2441-2451.

[9]刘冬俊.长托宁联合托烷司琼预防腹腔镜全麻术后恶心呕吐的效果观察[J].现代中西医结合杂志，2016，25（26）：2953-2955.

[10]臧晓党，谭森，李影，等.盐酸戊乙奎醚注射液预防剖宫产术中卡前列素氨丁三醇不良反应的临床观察[J].中国计划生育和妇产科，2018，10（6）：68-70，78.

[11]张红英，李小玲，孙莉.剖宫产术中寒战影响因素调查分析[J].吉林医学，2011，329（11）：2129-2130.

[12]梅杨，杨谧.静脉注射盐酸戊乙奎醚对丙泊酚注射痛的影响[J].医学临床研究，2014，31（4）：651-653.

[13]丁其明，李荣刚.术前用盐酸戊乙奎醚复合小剂量咪哒唑仑对剖宫产产妇的抗焦虑作用[J].福建医药杂志，2012，34（4）：110-112.

[14]王军，李水清，贾东林.麻醉前用盐酸戊乙奎醚对手术患者的镇静作用[J].中国临床药理学杂志，2017，23（1）：14-16.

[15]段晶，陈燕，邵勇平.麻醉前使用盐酸戊乙奎醚对腰硬联合麻醉腹部手术患者血液动力学及牵拉反应的影响研究[J].河北医药，2017，39（4）：567-572.

[16]邹春兰.盐酸戊乙奎醚对妇科腹腔镜手术患者腺体分泌的抑制作用[J].安徽医药，2014，18（4）：759-760.

[17]华佳，蒋鹏.异丙酚联合盐酸戊乙奎醚在无痛人流中的麻醉效果观察[J].中国继续医学教育，2016，8（31）：69-70.

[18]Boudinot E，Yamada M，Wess J et al.Ventilatory pattern and chemosensitivity in M1 and M3 muscarinic receptor knockout mice[J].Am J Physiol，2004，139（3）：237-245.

[19]卢欢，周敏，高翔，等.盐酸戊乙奎醚预防剖宫产术中卡前列素氨丁三醇不良反应的临床观察[J].医学理论与实践，2019，32（14）：2247-2248.

[20]姬乐婷，张建辉.盐酸戊乙奎醚降低卡前列素氨丁三醇不良反应的临床效果和作用机制[J].现代诊断与治疗，2017，28（22）：4139-4141.

[21]程晓莉，颜学滔，郑文忠，等.地佐辛与曲马多治疗腰硬联合麻醉剖宫产术中寒战效果比较[J].医药导报，2013，32（2）：192-193.

[22]李学锋，陈琰，刘桂锋.阿托品与长托宁在预防阑尾切除术病人术中寒颤的比较[J].中国实验诊断学，2013，17（6）：1144-1145.

[23]杨淼，邹晋峰.盐酸戊乙奎醚预防剖宫产患者硬膜外麻醉期间寒战的效果观察[J].吉林医学，2014，4（35）：2306-2307.

[24]孙德峰，王丽杰，王雷，等.盐酸戊乙奎醚联合氟哌利多降低吗啡硬膜外术后镇痛的不良反应[J].临床麻醉学杂志，2007，23（11）：901-903.

[25]陈涵，陈盼，王欢，等.盐酸戊乙奎醚对氯胺酮催眠作用的影响[J].徐州医学院学报，2016，36（9）：565-567.

[26]郑铭陟，毛鑫城.盐酸戊乙奎醚对剖宫产术后宫缩痛的影响[J].医学临床研究，2013，30（9）：1840-1841.

收稿日期：2019-8-29;修回日期：2019-9-10

编辑/肖婷婷