基于药动学相互作用的2 758张门诊地高辛处方联合用药分析

王 猛

(中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院药剂科，安徽 合肥 230001)

地高辛是目前唯一长期应用不增加心力衰竭患者死亡概率的正性肌力药物[1]。因地高辛治疗窗窄，不良发应发生率高，且联合用药引起的药物相互作用对地高辛血药浓度影响较大，故临床上需要监测地高辛血药浓度，以确保用药安全[2]。肝药酶CYP系统中的CYP3A4亚族参与50%以上的药物酶系代谢；而P糖蛋白在细胞-药物分子转运中起着重要的“药泵”作用，对于地高辛在体内的代谢、分布和排泄等起着非常关键的作用[3]。因此，针对CYP3A4和P糖蛋白介导的地高辛药物相互作用的研究对指导临床合理用药意义重大[4-5]。本研究基于药动学理论，对中国科学技术大学附属第一医院(以下简称“我院”)门诊地高辛处方联合用药情况进行回顾性分析，以期为地高辛的合理应用提供依据。

1 资料与方法

利用医院信息管理系统，调取2018年7—12月我院门诊含地高辛的处方，对处方中联合用药情况等进行回顾性分析；记录联合用药中含有CYP3A4抑制剂或诱导剂、P糖蛋白抑制剂或诱导剂的情况，以药动学理论为指导，以相关文献及资料为基础，评价处方中潜在的药物代谢性相互作用。

2 结果

2.1 处方一般情况

2018年7—12月我院门诊地高辛处方共2 758张，涉及患者2 758例，其中，男性患者1 657例，女性患者1 101例；患者年龄0.5～94岁，平均(55.78±14.34)岁，>75岁者179例；处方主要来自心血管内科、心脏外科和简易门诊等；处方疾病诊断主要集中于心力衰竭、心房颤动和心房扑动等。

2.2 存在药动学相互作用的联合用药情况

2 758张地高辛处方中存在药动学相互作用的联合用药共2 640例次，包括与西药和中成药的联合应用。

2.2.1 存在药动学相互作用的地高辛与西药类联合应用情况：存在药动学相互作用的地高辛与西药类联合应用2 313例次，分别为与西药类P糖蛋白抑制剂、P糖蛋白诱导剂和CYP3A4抑制剂联合应用1 939、60和314例次，各占联合用药总例次数的73.45%、2.27%和11.89%，未见与西药类CYP3A4诱导剂联合应用处方，见表1—2。

表1 地高辛与西药类P糖蛋白抑制剂、P糖蛋白诱导剂联合应用情况Tab 1 Drug combination of digoxin with western medicine P-glycoprotein inhibitor and P-glycoprotein inducer

表2 地高辛与西药类CYP3A4抑制剂联合应用情况Tab 2 Drug combination of digoxin with western medicine CYP3A4 inhibitors

2.2.2 存在药动学相互作用的地高辛与中成药联合应用情况：存在药动学相互作用的地高辛与中成药联合应用327例次，分别为与含P糖蛋白抑制剂的中成药、含P糖蛋白诱导剂的中成药和含CYP3A4抑制剂的中成药联合应用298、2和27例次，各占联合用药总例次数的11.30%、0.08%和1.02%，未见与含CYP3A4诱导剂成分的中成药联合应用处方，见表3—4。

表3 地高辛与含P糖蛋白抑制剂成分的中成药联合应用情况Tab 3 Drug combination of digoxin with Chinese herbal ingredients in P-glycoprotein inhibitor

表4 地高辛与含CYP3A4抑制剂成分的中成药联合应用情况Tab 4 Drug combination of digoxin with Chinese herbal ingredients in CYP3A4 inhibitor

2.2.3 地高辛与多种存在药动学相互作用的药物联合应用情况：2 758张地高辛处方中，同一处方中含有多种CYP3A4抑制剂成分或P糖蛋白诱导剂成分或P糖蛋白抑制剂成分的处方共413张，占总处方数的14.97%，见表5。其中，胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑和奥美拉唑既是P糖蛋白抑制剂又是CYP3A4抑制剂[6]；中成药中涉及的当归、银杏叶提取物等对P糖蛋白与CYP3A4均有抑制作用[7]。

3 讨论

3.1 联合应用存在药动学相互作用的药物对地高辛血药浓度的影响

地高辛在临床应用时的治疗量与中毒量接近，与可疑药物联合应用时，需要密切监测地高辛血药浓度。已知P糖蛋白与CYP3A4参与50%以上的临床用药的体内转运或代谢，目前许多西药包括中成药的一些成分能与肝药酶CYP系统和P糖蛋白流出泵相互作用，能显著改变依靠P糖蛋白与CYP3A4代谢的药物的药理活性[8]；值得注意的是，地高辛是P糖蛋白与CYP3A4的共同底物。P糖蛋白介导地高辛肾脏排泄同时增加小肠吸收进程；CYP3A4在体内异羟基洋地黄毒苷-洋地黄毒苷的转化过程中起着关键作用[9]。由于患者可能有多种疾病共存的现象，联合用药对地高辛血药浓度影响较大，其中地高辛必然会受到P糖蛋白抑制剂或诱导剂、CYP3A4抑制剂或诱导剂的影响。大量研究结果表明，许多药物通过介导P糖蛋白与CYP3A4可对地高辛吸收﹑代谢及排泄造成影响，导致地高辛血药浓度发生变化。本调查发现，我院门诊联合应用影响地高辛药动学的药物的患者极少进行血药浓度监测，一般婴幼儿及出现地高辛中毒症状的患者才被要求监测地高辛血药浓度，因此，门诊患者存在潜在的地高辛用药安全问题，建议对于长期服用P糖蛋白抑制剂或CYP3A4抑制剂的患者，需重点监测其血药浓度的变化。

表5 地高辛与多种P糖蛋白抑制剂或P糖蛋白诱导剂或CYP3A4抑制剂或CYP3A4诱导剂联合应用情况Tab 5 Drug combination of digoxin with P-glycoprotein inhibitor or P-glycoprotein inducer or CYP3A4 inducer or CYP3A4 inhibitor

3.2 地高辛与西药类介导P糖蛋白的药动学相互作用

已有文献报道，表1中的阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿奇霉素、尼莫地平、硝苯地平和克拉霉素可通过抑制位于肠道或肾脏上的P糖蛋白介导的跨膜转运增加吸收和减少排泄，导致地高辛血药浓度升高[8]。特别是Tanakaa等[10]进行的一项研究结果发现，8例服用地高辛的日本心力衰竭患者同时服用克拉霉素治疗肺炎7 d，地高辛血药浓度由联合用药前的(0.838±0.329) ng/ml显著升高至联合用药后的(1.360±0.619) ng/ml，差异有统计学意义(P<0.05)。虽然之前的研究结果认为抗菌药物能破坏肠内厌氧菌对地高辛的代谢，但大环内酯类抗菌药物在升高地高辛血液浓度的同时能降低肾脏清除率，提示抑制P糖蛋白在地高辛小肠吸收、肾脏排泄方面的重要作用。本调查发现，P糖蛋白抑制剂螺内酯、胺碘酮、普罗帕酮、克托普利、利血平、非诺贝特、非洛地平和尼群地平及部分质子泵抑制剂与地高辛存在联合应用情况。临床上发现合用上述药物能升高地高辛的血药浓度，减少地高辛的清除，其机制除药物本身的特定受体作用以外，是否还与抑制P糖蛋白有关尚不清楚。但以往研究结果发现，胺碘酮能通过置换作用或下调甲状腺功导致地高辛血药浓度升高，近年来发现其根本机制可能与抑制P糖蛋白有关[11]。另外，联合应用P糖蛋白诱导剂地塞米松、苯巴比妥可能会增加地高辛在小肠细胞中的外排作用，减少吸收，导致地高辛疗效减弱。

3.3 地高辛与西药类介导CYP3A4的药动学相互作用

本调查发现，存在伊曲康唑、奥美拉唑、泼尼松、甲硝唑和小檗碱等CYP3A4抑制剂与地高辛联合应用情况。其中，伊曲康唑、小檗碱和甲硝唑除可抑制CYP3A4外，还可通过改变肠道菌群而影响地高辛代谢，故其影响地高辛血药浓度是多靶向的。此外，奥美拉唑本身能显著升高胃内pH，抑制胃酸对地高辛的破坏，使其生物利用度增加[12]；泼尼松能造成血钾水平紊乱，提高心肌细胞对于地高辛的敏感性[13]。上述药物除本身独有的药理作用外，还可能通过抑制CYP3A4而影响地高辛代谢，临床上需密切关注此类联合用药对地高辛血药浓度的影响。

3.4 地高辛与中成药的药动学相互作用

临床上服用地高辛的患者常同时服用中成药，目的是中西药联合以增强疗效。中成药成分与药理作用复杂，许多文献报道中成药的某些成分能调节P糖蛋白与CYP3A4的表达[8]。例如，丹参、川芎能通过影响细胞内钙离子浓度，抑制多药耐药基因的转录，起到抑制其下游P糖蛋白表达的作用；黑顺片中含有的乌头碱和黄酮类化合物均为P糖蛋白抑制剂，可增加肠道对地高辛的吸收；人参皂苷能竞争性结合P糖蛋白位点进而抑制药物转运；有研究结果提示，当归能抑制CYP3A4催化的睾酮6 β羟基化反应，同时能下调P糖蛋白的表达；黄芪、冰片中所含的有效成分能直接抑制P糖蛋白的表达；在诱导方面，水飞蓟素能显著诱导P糖蛋白的mRNA表达，其护肝作用与诱导P糖蛋白作用有密切联系。由表3—4可见，门诊处方开具的与地高辛联合应用的中成药中普遍含有黄芪、人参、丹参、葛根、川芎、三七、冰片及银杏叶提取物等，这些药物的有效成分在人体内可能有抑制P糖蛋白、CYP3A4的作用，潜在升高地高辛的血药浓度；相反，地高辛与复方益肝灵片联合应用时，后者所含水飞蓟素是一种P糖蛋白诱导剂，可能会降低地高辛的生物利用度，降低疗效。尽管目前的研究结果只证明中成药的化学成分在分子水平上影响P糖蛋白和CYP3A4的活性，是否能干扰地高辛血药浓度还缺乏临床进一步验证，但考虑到地高辛治疗窗窄，故仍需对中药成分全面衡量，以确保安全用药。

3.5 地高辛与2种及2种以上药物的药动学相互作用

本调查发现，地高辛存在与多种能介导P糖蛋白转运或CYP3A4表达的药物联合应用情况，有413张处方联合应用多种P糖蛋白抑制剂或CYP3A4抑制剂。Englund等[14]研究结果显示，联合应用P糖蛋白抑制剂的品种数与患者地高辛血清浓度呈正相关(P<0.05)，因此，临床上应注意联合应用多种P糖蛋白抑制剂的地高辛处方。另外，P糖蛋白与CYP3A4具有相似的底物特异性，可发挥协同作用[15]。例如，地高辛处方中联合应用克拉霉素、奥美拉唑和辛伐他汀，联合应用的3种药物能同时起到抑制P糖蛋白和CYP3A4的作用，阻滞地高辛泵出肠腔外，且CYP3A4在细胞内代谢功能也被抑制，可能造成地高辛不良反应增加。临床应用地高辛时，应尽量少联合应用能明显影响P糖蛋白或CYP3A4表达的药物，尽量间隔一定时间服用，以确保安全、有效。

综上所述，本调查结果发现，门诊监测地高辛血药浓度的患者极少且监测对象范围局限，因而未分析联合用药对地高辛血药浓度的影响情况，在设计时未记录合并疾病及不良反应情况，未考虑代谢酶和多药耐药基因多态性等方面的影响，因此，只能为临床提供潜在的药物相互作用信息，这是本调查的不足之处。但本调查揭示了我院门诊地高辛处方联合用药方面存在代谢性药物相互作用较多，存在不安全的用药因素。因此，药师应了解药物潜在代谢性相互作用，通过处方点评及时发现不合理用药现象，并制订相应干预措施，提供合理用药建议。临床应尽量避免已有文献报道的能影响地高辛药动学的药物与地高辛的联合应用，必要时监测患者的地高辛血药浓度，提高地高辛治疗的有效性与安全性。