中药保留灌肠联合西医常规药物治疗肝性脑病的系统评价Δ

高思佳，杨 桃，周雪林，王 丹，陈 兴，吴诗华，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039； 3.成都中医药大学临床医学院，四川 成都610075； 4.首都医科大学基础医学院药理学系，北京 100069)

肝性脑病通常是肝脏重症疾病引起的以代谢紊乱为基础、以中枢神经系统功能失调为表现的综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷[1]。传统中医理论认为，肝性脑病属“昏迷”“神昏”等范畴，其发生多由湿热疫毒之邪侵犯肝脏，致肝失条达，肝病及脾，脾失健运，肠道传导失司，肺浊上攻，神明被扰所致。肝主疏泄，具有通条全身气机，通而不滞，散而不郁的作用；大肠为传化之府，腑之最下，糟粕汇集之所，主传化糟粕，具有泻而不藏、以通为用的特点[2]。通腑开窍可作为肝性脑病的治疗方法，治疗上宜急下而存正。中药保留灌肠是在中医辨证论治的基础上，用药物保留灌肠降低血氨水平，如大黄[3]、赤芍、麝香、冰片、栀子及郁金提取液等。该方法在治疗肝性脑病中越来越引起临床工作者的重视。但对于其治疗效果，各研究报道不一致。本系统评价通过回顾中药保留灌肠联合西医常规药物治疗肝性脑病的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，进行荟萃分析(Meta分析)，以评价中药保留灌肠联合西医常规药物对于肝性脑病的治疗效果，以期为肝性脑病的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：RCT，无论是否实施盲法、分配隐藏以及报道退出和失访情况；语言为中文和英文。

1.1.2 研究对象：肝性脑病患者，其诊断依据均符合肝性脑病诊断治疗专家共识标准；种族、国籍、年龄及性别不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者给予去除诱因、对症支持等综合治疗，包括限制蛋白饮食，保肝，维持水、电解质平衡，抗感染，补充血浆及支链氨基酸等；观察组患者在对照组的基础上加用中药保留灌肠，将具有开窍醒神、通腑攻下的中药水煎取液配制成灌肠液，按照所需剂量进行保留灌肠。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标为临床治疗总有效率。显效，临床症状显著改善，血氨水平正常，神志清醒；有效，临床症状有所改善，血氨水平降低，神志状态较前好转；无效，临床症状、血氨水平和神志状态无好转。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)次要结局指标包括血氨水平、肝功能水平[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)]。

1.1.5 排除标准：非RCT；观察组患者的中药给药途径非灌肠给药或又联合应用其他西药；原文未提供相关数据且无法向作者索取；综述性或护理性文献；重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、MEDLINE、中国知网医学数据库(CNKI)、重庆维普全文数据库(VIP)、万方数据库和中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2019年6月。中文检索词包括“保留灌肠”“灌肠”“中药”“中医”“中西医结合”“肝性脑病”“肝昏迷”“肝厥”“脑病”“对照”及“随机对照”；英文检索词包括“retention enema”“enema”“enema prescription”“hepatic encephalopathy”“hepatic coma”及“randomized controlled trial”。采用主题词结合自由词的方式进行检索，检索策略经过多次预检索后确定，辅以灰色文献检索，即与本领域专家以及通信作者联系获得上述检索未能获取的重要信息。

1.3 文献筛选、资料提取及方法学质量评价

由2名研究者独立根据纳入、排除标准筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与该研究作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，随后对初步纳入的文献进行全文阅读，用以评定文献是否符合要求。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息，包括研究题目、作者及发表时间等；研究对象的基线特征，包括性别、年龄均值和标准差等；干预措施的具体细节；偏倚风险评价的关键要素；结局指标和结果测量数据。参考Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价，主要内容包括：随机分配方法；分配隐藏的实施，方法是否正确；基于结局指标的基线情况，是否具有良好的可比性；结果数据的完整性，有无失访或退出；如有失访，是否采用意向性治疗分析；选择性报告研究结果以及其他偏倚的来源。本研究未以盲法作为评价指标，是因为本研究纳入研究的干预措施均设计灌肠疗法，施盲难以实现。

1.4 统计学方法

提取数据，录入Excel软件中，导入State 15.0软件中进行统计分析。二分类变量使用比值比(OR)作为疗效指标分析的统计量，连续性变量使用加权均数差(WMD)表示，并给出95%置信区间(CI)。采用卡方检验对研究结果进行检验，若异质性检验结果显示各研究间无异质性(P≥0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行合并分析；若各研究间存在异质性(P≤0.05，I2≥50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若纳入研究各亚组间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性。采用Egger’s线性回归法检验发表偏倚

2 结果

2.1 文献检索流程

检索数据库获得相关文献1 346篇，去除重复文献479篇；通过阅读题目与摘要排除文献639篇，初步纳入文献228篇；进一步阅读全文后排除文献184篇，最终纳入文献44篇，见图1。

图1 文献检索流程Fig 1 Process of literature retrieval

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

44篇文献[1-2，4-45]共涉及3 294例患者，观察组干预措施均为中药灌肠加西医常规药物治疗，对照组为西医常规药物治疗。纳入文献的基本特征见表1。所有研究均提及随机分组，但部分未描述具体分组方法；分配隐藏均不清楚；选择性报道研究结果和其他偏倚来源的信息均不详；所有研究都进行了基线可比性检验，显示基线可比。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

注：①总有效率；②血氨水平；③肝功能

Note：①total effective rate; ②blood ammonia level; ③liver function index

图2 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on comparison of total effective rates between two groups

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：44篇文献[1-2，4-45]均报告了总有效率，各研究间不存在统计学异质性(I2=0.0%，P=1.000)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.86，95%CI=3.19～4.66，P=1.000)，见图2。

2.3.2 血氨水平：32篇文献[1，4-5，7-11，13，15-23，25-30，34，36-37，39，41-42，44-45]报告了血氨水平改善情况，各研究间不存在统计学异质性(I2=96.5%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者血氨水平明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=-2.57，95%CI=-3.10～-2.04，P=0.000)，见图3。

图3 两组患者血氨水平比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on comparison of blood ammonia levels between two groups

2.3.3 肝功能：(1)18篇文献[2，4，8-9，17-19，23，25-27，30，32，36-37，39-40，42]提及ALT水平改善情况，各研究间存在统计学异质性(I2=90.8%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者ALT水平复常的疗效明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=-1.08，95%CI=-1.45～-0.71，P=0.000)，见图4。(2)19篇文献[2，4，8-9，17-19，21，23，25，27，30，32，36-37，39-42]提及TBIL改善情况，各研究间存在统计学异质性(I2=91.5%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者TBIL水平复常疗效明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=-0.99，95%CI=-1.37～-0.61，P=0.000)，见图5。

图4 两组患者ALT水平改善情况比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of improvements of ALT levels between two groups

图5 两组患者TBIL水平改善情况比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta analysis on comparison of improvements of TBIL levels between two groups

2.3.4 发表偏倚评估：针对总有效率，采用Egger’s线性回归法检验发表偏倚，结果显示，P=0.188>0.05，提示研究间发表偏倚较小，见图6。

图6 基于总有效率的发表偏倚评估(Egger’s法)Fig 6 Evaluation of publication bias based on total effective rate (Egger’s test)

3 讨论

肝性脑病常见于重症肝病患者，发病率较高，严重影响患者的生活质量，目前尚无特效治疗方法[1]。当前主要的治疗方法为寻找并去除诱因(如积极止血，纠正贫血，清除肠道积血，控制感染，纠正水、电解质紊乱，消除便秘及改善肝肾功能等)，加强对症支持治疗[46]。国内许多临床研究结果显示，中西医结合治疗可以提高肝性脑病的治疗效果，中药灌肠就是其中之一。

本系统评价最终纳入文献的干预措施为中药保留灌肠结合西医常规药物治疗，通过下段肠黏膜直接吸收药物，减少刺激，促进排便，减少肠内毒物的吸收，有效达到减少血氨等有毒物质的作用，从而发挥治疗效果。本系统评价未选取同时给予多方式给药(如口服、鼻饲及静脉注射中药)的干预手段，从而保证了干预因素的一致性，降低了其他干预因素混杂干扰对中药保留灌肠治疗肝性脑病效果的评估，从而降低了系统误差。本系统评价结果显示，中药保留灌肠联合西医常规药物治疗肝性脑病的疗效显著，总有效率、血氨水平及肝功能指标水平均优于单纯使用西医常规药物治疗，提示联合中药保留灌肠为肝性脑病的一种有效辅助治疗方式。

本次Meta分析存在一些不足：所纳入的研究中大多数相对质量不高，随机化方法不清楚；缺乏多中心、大样本研究，均为华人的研究报道；结局指标较少，仅报告了总有效率、血氨水平和肝功能指标(ALT、TBIL)，缺乏病理切片等，使Meta分析得出的结果不够全面。

本次Meta分析通过回顾既往研究，针对中药保留灌肠联合西医常规药物治疗肝性脑病的疗效进行了系统评价，所得结果支持中药灌肠对于肝性脑病有治疗作用。尚待未来的大样本、多中心、跨种族的随机双盲对照研究来明确中药保留灌肠治疗肝性脑病的价值，为中西医结合治疗肝性脑病提供新的依据。