替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征疗效和安全性比较的系统评价

宋 佳，吴玉波，刘利龙，孙向菊

(哈尔滨医科大学附属第四医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150001)

随着我国居民生活水平的提高、饮食习惯的改变以及运动量的减少，心血管疾病发病率升高。冠状动脉粥样硬化性心脏病成为严重危害我国人群健康的疾病之一[1]。氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗方案已成为急性冠脉综合征特别是经皮冠状动脉介入治疗术后患者预防心血管不良事件再发生的用药基石[2]。氯吡格雷是P2Y12受体不可逆性拮抗剂，但其是一种前体药物，需要经过肝药酶代谢转化为活性物质。研究结果发现，服用氯吡格雷后，约30%的患者会发生氯吡格雷抵抗[3]。氯吡格雷抵抗的发生增加了患者心血管不良事件发生风险。替格瑞洛为非前体药物，无需经肝脏代谢激活就有抗血小板效果，个体差异小[4]。既往研究结果表明，与氯吡格雷比较，替格瑞洛起效更快，有更好的临床效益和安全性[5]，2009年的PLATO研究[6]也得到类似结论。目前，关于替格瑞洛治疗急性冠脉综合征有效性和安全性的文献报道较多，但尚无明确的结论。因此，本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价急性冠脉综合征患者应用替格瑞洛与氯吡格雷治疗的疗效和安全性，旨在为临床治疗急性冠脉综合征提供更可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外有关替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征疗效和安全性比较的研究；随机方式、盲法和隐藏情况不限；语言限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象：急性冠脉综合征患者。

1.1.3 干预措施：替格瑞洛组的干预措施为予以常规剂量或负荷剂量的替格瑞洛；氯吡格雷组的干预措施为予以常规剂量或负荷剂量的氯吡格雷。

1.1.4 结局指标：不良心血管事件发生率；死亡发生率；出血事件发生率；脑卒中发生率；心肌梗死发生率；呼吸困难发生率。

1.1.5 排除标准：研究涉及以下任一条即可排除，(1)有抗血小板药使用禁忌证者；(2)非英语或非汉语的研究；(3)非治疗性试验或动物性研究；(4)试验设计不严谨。

1.2 文献检索策略

计算机检索MEDLINE、EMBase、中国知网、中文生物医学文献数据库及万方数据库，时限为2007年1月至2019年2月。中文检索词为“氯吡格雷”“替格瑞洛”“急性冠脉综合征”“介入治疗”“有效性”和“安全性”；英文检索词为“clopidogrel”“ticagrelor”“acutercoronary syndrome”“percutan-eous coronary intervention”“efficacy”和“safety”。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究者共同讨论制订标准数据提取表，每名评价者独立提取数据，进行交叉核对，针对数据提取过程中产生的不同意见，通过与课题组其他成员共同讨论的方式解决。提取的资料包括原始研究作者、发表年限、各试验组总病例数、发生事件病例数、随机的方式、盲法情况、分配隐藏情况、数据完整性、随访时间、退出或失访情况和干预措施及相关剂量等。根据Cochrane手册中随机对照试验质量评价标准进行方法学质量评价，包括随机方法是否正确、是否做到分配隐藏、是否采用盲法及失访或退出等的报道情况，满足以上全部标准为A级，部分满足为B级，不满足为C级。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。本研究纳入的结局指标均属于二分类变量，采用比值比(OR)及95%置信区间(CI)表示。采用CochraneQ检验分析研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。若P<0.1或I2>50%，各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析；若P≥0.1或I2≤50%，各研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析，结果以森林图的形式列出。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出文献386篇，进行筛选后排除文献358篇；通过网络获得全文进行进一步筛查，排除不符合纳入标准以及无法获得数据的文献，最终纳入文献28篇[7-34]，其中英文文献3篇，中文文献25篇。

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

28篇文献[7-34]中，13篇报告了不良心血管事件发生率，11篇报告了死亡发生率，12篇报告了出血事件发生率，4篇报告了脑卒中发生率，8篇报告了心肌梗死发生率，9篇报告了呼吸困难发生率。纳入文献的基本特征及方法学质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 不良心血管事件发生率：13篇文献[7-19]报告了不良心血管事件发率，共3 956例患者。各研究间无异质性(P=0.08，I2=38%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组患者不良心血管事件发生率明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(OR=0.44，95%CI=0.34～0.57，P<0.000 01)，见图1。倒漏斗图显示，各研究间在对称轴两侧呈不均匀分布，提示可能存在发表偏倚，见图2。

图1 两组患者不良心血管事件发生率比较的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse cardiovascular events between two groups

2.3.2 死亡发生率：11篇文献[8，14，20-28]报告了死亡发生率，共2 304例患者。各研究间无异质性(P=0.40，I2=4%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组患者死亡发生率明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(OR=0.41，95%CI=0.24～0.72，P=0.002)，见图3。倒漏斗图显示，各研究间在对称轴两侧呈不均匀分布，提示可能存在发表偏倚，见图4。

表 1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价Tab 1 General information and quality evaluation of involved studies

图2 不良心血管事件发生率的倒漏斗图Fig 2 Invert funnel plot of incidences of adverse cardiovascular events

图3 两组患者死亡发生率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of death rates between two groups

图4 死亡发生率的倒漏斗图Fig 4 Invert funnel plot of death rate

2.3.3 出血事件发生率：12篇文献[8，11-12，14-19，27，29-30]报告了出血事件发率，共3 823例患者。各研究间无异质性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者出血事件发生率的差异无统计学意义(OR=1.10，95%CI=0.82～1.48，P=0.51)，见图5。倒漏斗图显示，各研究间在对称轴两侧呈不均匀分布，提示可能存在发表偏倚，见图6。

图5 两组患者出血事件发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of bleeding events between two groups

图6 出血事件发生率的倒漏斗图Fig 6 Invert funnel plot of incidences of bleeding events

2.3.4 脑卒中发生率：4篇文献[23-24，26-27]报告了脑卒中发生率，共1 015例患者。各研究间无异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者脑卒中发生率的差异无统计学意义(OR=0.96，95%CI=0.36～2.44，P=0.94)，见图7。倒漏斗图显示，各研究间在对称轴两侧呈均匀分布，提示可能不存在发表偏倚，见图8。

图7 两组患者脑卒中发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of stroke between two groups

图8 脑卒中发生率的倒漏斗图Fig 8 Invert funnel plot of incidences of stroke

2.3.5 心肌梗死发生率：8篇文献[7-8，13-14，22，27，31-32]报告了心肌梗死发生率，共965例患者。各研究间无异质性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组患者心肌梗死发生率明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(OR=0.35，95%CI=0.19～0.65，P=0.000 9)，见图9。倒漏斗图显示，各研究间在对称轴两侧呈不均匀分布，提示可能存在发表偏倚，见图10。

图9 两组患者心肌梗死发生率比较的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of myocardial infarction between two groups

图10 心肌梗死发生率的倒漏斗图Fig 10 Invert funnel plot of incidences of myocardial infarction

2.3.6 呼吸困难发生率：9篇文献[7-8，20-22，25，30，33，34]报告了呼吸困难发生率，共1 010例患者。各研究间无异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组患者呼吸困难发生率明显高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(OR=3.86，95%CI=1.95～7.61，P<0.000 1)，见图11。倒漏斗图显示，各研究间在对称轴两侧呈不均匀分布，提示可能存在发表偏倚，见图12。

图11 两组患者呼吸困难发生率比较的Meta分析森林图Fig 11 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of dyspnea between two groups

图12 呼吸困难发生率的倒漏斗图Fig 12 Invert funnel plot of incidences of dyspnea

3 讨论

替格瑞洛为新型非噻吩吡啶类抗血小板药，不需经过肝脏激活就有抗血小板活性，用药个体差异性小[35]。目前有关研究结果表明，替格瑞洛不增加患者出血事件的发生概率，与氯吡格雷相比，替格瑞洛有更好的临床效果和安全性[36-37]，PLATO研究[6]也得到类似结果。但各研究对替格瑞洛和氯吡格雷的安全性尚无统一结论。

本次Meta分析共纳入28篇随机对照试验，结果显示，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组急性冠脉综合征患者的主要心血管事件发生率、死亡发生率和心肌梗死发生率显著降低，两组患者脑卒中发生率、出血事件发生率相当；但是，替格瑞洛组患者呼吸困难发生率显著升高，这可能与其引起的腺苷酸化有关[38]。故得出以下结论，与氯吡格雷相比，服用替格瑞洛的患者能够获得更好的疗效，且发生脑卒中和出血事件的风险与氯吡格雷相当；但有呼吸相关疾病的患者，在服用替格瑞洛时应提高警惕，合理选择药物，以免出现呼吸困难情况。

本次Meta分析存在一些局限性：(1)纳入研究的质量一般，高质量文献少；(2)纳入的随机对照试验的随机方式、盲法及分配隐藏等情况报道不清楚；(3)各研究的给药剂量、给药频次等干预措施不一致；(4)各研究中患者的基本情况、种族情况、疾病情况及年龄分布等不一致；(5)纳入研究的病例数不多。因此，受以上限制，尚需开展更大样本量、多中心、质量更高的随机对照试验，以期为指导临床合理用药提供更好的循证依据。