反流性鼻窦炎的回顾性分析

郭锦霞，刘鹏程

(1.内蒙古科技大学包头医学院2016级硕士研究生，内蒙古 包头 014060；2.乌兰察布市中心医院耳鼻咽喉头颈外科)

慢性鼻窦炎(Chronic rhinosintis, CRS)患者中，咽喉反流症状的发生率很高。观察鼻窦炎反流治疗效果的研究表明鼻后滴液症状与咽部反流存在联系，并且质子泵抑制剂(Proton-Pump Inhibitors,PPI)经验性治疗鼻后滴液症状(postnasal drip，PND)方面有较好的效果。

1 前言

慢性鼻窦炎(CRS)是常见的医疗保健问题之一[1-3]。慢性鼻窦炎的病理生理过程比较复杂，鼻腔和鼻窦粘膜的炎症变化可导致局部结构水肿和阻塞，而这些变化导致粘液停滞，随后感染[4]。引起这些变化的初始损伤是多源性的，包括病毒感染、环境污染物和免疫介导的过程，如环境因素过敏或过敏性真菌鼻窦炎。喉咽反流(Laryngopharyngeal reflux，LPR)被认为是CRS病理生理学的潜在贡献者。这一概念与食管外反流在上、下消化道疾病的病理生理学中发挥的作用是一致的[1]。

LPR参与CRS病理生理的确切机制尚不清楚，目前主要有三种理论：(1)第一种理论提出鼻腔和鼻窦直接接触胃酸。酸性反流物引起粘膜炎症和粘膜纤毛清除障碍[5]。(2)第二种机制是通过存在于下气道的迷走神经分支介导的反射，这一概念由Wong等[6]提供证据支持报道。Wong等[7]发现在胃食管交界处水平用盐水和含胃酸的液体对该处粘膜直接接触可发现鼻腔粘液、鼻内镜评分、鼻吸气峰值有一定程度上升的趋势。(3)第三种机制与幽门螺杆菌的直接作用有关。Koc等[8]在鼻息肉组织中发现幽门螺杆菌的存在，但在对照组织中没有发现。在另一项研究中，Morinaka等[9]通过聚合酶链反应发现在19例接受CRS手术患者的标本中，有3例标本含有幽门螺杆菌。

这些机制中是否有一个介导了在CRS中所看到的效应，对鼻窦炎的作用是单独的还是联合的，目前还不清楚，需要进一步的研究。

2 LPR与CRS相关的研究

LPR在CRS病因学中作用的证据主要来自使用多传感器pH探针检测CRS患者食管、下咽和鼻咽中是否存在酸的研究。它进一步来源于对LPR和其他相关鼻窦疾病(如鼻后滴液(postnasal drip，PND)和血管运动性鼻炎(vasomotor rhinitis，VR)相关性的研究，以及关于小儿鼻窦疾病的研究。

3 儿科研究

胃食管返流(GER)和鼻腔鼻窦疾病之间的关系的来自各种来源和研究设计, Carr等学者[10]对10岁以下儿童2年的回顾性研究，报告了约42 %进行腺样体切除术的患儿有反流史, 而因中耳积液进行鼓膜置管的患儿发现有反流的为7 %。本研究因诊断GER的纳入标准多，且仅有少数患者拒绝接受pH值检测进行诊断。El-Serag等学者[11]回顾性地研究了大批伴有GERD患儿及不伴有GERD诊断的儿童，发现GERD组鼻窦炎的患病率较高(分别为4.2 %、1.4 %)。但由于缺乏诊断GERD的标准化标准(纳入组是基于是否存在回流)以及两组的年龄差异性(GERD组年龄较大)，使得本研究证据减弱。

Phipps等学者[12]研究了一组对药物治疗有耐药性的CRS患者，目的是通过双传感器pH监测确定这些CRS患者中GERD的患病率。63 %的患者被诊断为GERD。在这些GERD患者中，32 %的患者发现有鼻咽返流(nasopharyngeal reflux，NPR)。对确诊为GERD的患者进行了回流治疗后随访，根据患儿父母的随访回答，患儿鼻窦炎症状改善达79 %。研究人员得出结论，药物治疗有耐药性的CRS患者的GERD患病率较高，治疗可改善患者的鼻窦炎反流症状。本研究因缺乏对照组而证据不足；Contencin和Narcy等[13]通过对31名儿童进行24小时的鼻咽pH值监测评估是否存在鼻咽反流(NPR)。研究组包括13名复发性慢性鼻炎或鼻咽炎患儿，对照组包括无任何鼻咽疾病的18名患儿。研究小组发现鼻咽pH值低于阈值(pH值小于6)的时间较频繁，但因为在这项研究中只使用一个单通道pH监测是不可能确定某些反流事件是否是由胃内容物返流引起的鼻咽pH降低。

其他儿科研究直接观察了在鼻窦疾病存在的情况下治疗回流的效果。Megale等学者[14]回顾性研究了一组通过单探针pH监测仪及根据病史诊断为GERD的儿童。此研究评估患者对反流干预治疗的反应，包括促动力药物、质子泵抑制剂(PPI)治疗和反流手术。治疗GERD后有83.87 %患儿慢性鼻塞症状明显改善，有85.7 %患儿鼻分泌物较治疗前减少。但是此研究的不足之处是大约一半的患者同时接受了抗组胺治疗和抗反流药物治疗，因此有可能混淆了效果。本研究设计中缺乏对照组，大大削弱了研究结果的说服力。Bothwell等学者[15]回顾性地研究了一组符合功能性内窥镜鼻窦手术(functional endoscopic sinus surgery，ESS)标准的CRS患儿。研究发现，在接受各种不同的抗回流治疗的患者中，89 %的患者可以避免鼻窦手术。

4 来自鼻腔疾病相关研究的证据

在既往反流和其它鼻腔鼻窦炎性疾病关系的研究中也提到回流对鼻腔鼻窦性疾病的作用，或可能导致有利于鼻窦炎存在微环境。Loehrl等学者[16]观察食管外反流(extraesophageal reflux,EER)和血管运动性鼻炎(VR)之间的关系, 血管运动性鼻炎(VR)诊断依据为鼻塞症状至少大于3个月，患病期间无任何感染、非孕期、无鼻息肉及过敏。研究包括3组：无EER的VR患者，有EER的VR患者(根据病史及体检诊断)，无VR的正常对照组，各组患者采用4个传感器pH探针记录回流量，各组自主神经功能障碍的程度使用复合自主神经评分量表(composite autonomic scoring scale，CASS)进行评估。经病史和体格检查，VR合并EER组的CASS评分均高于无VR对照组和单纯VR组。研究者通过4个传感器pH检测回流量进一步证实了EER的存在，发现VRwithEER组在10例患者中有9例出现鼻咽返流事件。研究表明，EER可以通过改变机体的自主反应来改变窦腔环境。

其他研究人员也研究了鼻后滴液(PND)患者的症状与反流之间的关系。Wise等学者[17]对68名队列研究中探讨了PND和LPR之间的关系，其中PND的定义是患者对咽部粘液毯运动的意识增强。首先要求患者完成校正后的鼻腔鼻窦结局测试(sinus disease questionnaires，SNOT-20)问卷和修正后的反流症状指数(reflux symptom index,RSI)问卷，然后用三传感器pH探针进行24小时pH检测，pH探针在鼻咽部、下咽部(食管上括约肌上方1cm)和食管远端均有传感器。研究人员发现，在pH值小于5的鼻咽返流事件患者中，SNOT-20和改良后的PND症状明显增多。

Vaezi等学者[18]提出了直接治疗回流是否会改善PND症状的问题，为了解决这个问题，他们对75名无慢性鼻窦炎或过敏症状的PND患者进行了双盲对照研究，将他们随机分为治疗组(每日两次兰索拉唑)和安慰剂组。患者完成鼻腔疾病问卷(SNOT-20和RSOM- 31)和反流和消化不良生活质量问卷(the Quality Of Life in Reflux And Dyspepsia questionnaires，QOLRAD)，并在接受治疗前进行了动态pH值和阻抗监测。这种预处理pH值监测仅在65 %的参与者中进行，但在每个研究小组中的监测量是相同的，主要的结果测量是描述PND感觉的百分比分辨率的视觉模拟量表。治疗8周和16周后随访，与对照组相比，接受兰索拉唑治疗的患者(8周时)病情好转的几率增加3.12倍，16周时(16周时)病情好转的几率增加3.5倍，16周时，治疗组的中位改善为50 %，安慰剂组为5 %。此外，治疗组的SNOT-20和QOLRAD结果在统计学上有显著改善。值得注意的是，没有报道在pH研究中出现回流与治疗反应之间存在联系。然而，所使用的技术只是评估了是否有回流进入食道，而不是鼻咽。调查人员声明这项研究结果支持回流在引起PND症状的作用，但是相关评论说，这种益处的其他原因可能来自PPI药物可能固有的抗炎特性，以及PPI药物所造成的非酸返流的减少[18]。

5 来自成人CRS反流的证据

一些研究直接观察了反流和CRS之间的关系。Jecker等学者[19]进行的一项研究评估了20名CRS患者，这些患者此前曾接受过失败的外科治疗，将他们与一组正常对照组进行了比较。在这些患者中，双传感器pH值是在鼻窦再次行手术后6周获得的。与对照组相比，CRS患者在pH值低于4的情况下，回流次数和时间百分比较高。有趣的是，这些结果在下咽中没有发现。研究人员得出结论，GERD和CRS之间有联系，而EER和CRS之间没有联系。本研究不足之处是其规模小、群体不均匀。

Ozmen等学者[20]进行了一项前瞻性病例对照研究，招募了33名因CRS对药物治疗无效而行功能性内窥镜鼻窦手术(ESS)治疗的患者，并将他们与20名因鼻内解剖变异(泡状中鼻甲、鼻中隔偏曲或其他鼻内畸形)而接受鼻窦和鼻腔手术的非CRS患者进行比较，但未见CRS(CT证实)的患者进行比较。88 %CRS患者双通道管(咽、食管)比色异常，55 %对照组比色异常，差异具有统计学意义(P=0.01)。此外，他们还收集了ENS期间鼻腔分泌物中的胃蛋白酶：研究组82 %的患者和对照组50 %的患者检测到胃蛋白酶的特异性活性(P=0.014)。为了确定窦鼻组织中胃蛋白酶的存在，均在内镜指导下将3ml生理盐水注入每位患者的中鼻道后收集的鼻腔液体然后进行胃蛋白酶测定，并采用比色法记录LPR。值得注意的是，在所有胃蛋白酶呈LPR的患者中，只有3例LPR患者的胃蛋白酶呈阴性。作者认为难治性CRS可能与LPR有关，胃蛋白酶可能是诊断LPR的一个良好指标，并指出胃蛋白酶可能在LPR和CRS的关系中发挥着某种作用[20]。

DelGaudio等学者[4]研究收集一组38 名有持续慢性鼻窦炎症状及内窥镜下炎症的迹象且外科手术治疗失败的CRS患者，并与经历过功能性内窥镜鼻窦手术(ESS)且术后随访至少1年无任何症状的患者及无CRS或鼻窦手术史的对照组对比研究。使用3通道pH探针，在pH小于4(39 % vs 7 %)和pH小于5(76 % vs 24 %)的情况下，持续CRS组鼻咽返流(NPR)明显多于两个对照组。与两个合并的对照组相比，CRS患者食管上括约肌以上以及食管远端返流增加在统计学上也有显著差异。另外，单纯排除额窦疾病的CRS患者，两组间的差异进一步增大。

Wong等学者[21]对功能性内窥镜鼻窦手术(ESS)的具有适应症的40例难治性CRS患者进行了评估，使用4通道pH探针(包括鼻咽传感器)对志愿者进行了测试发现少量鼻咽返流。与DelGaudio的研究(其研究小组由手术难治性CRS患者组成)相比，Wong研究小组仅由药物难治性CRS患者组成，这一组与成功的ESS对照组在DelGaudio研究中关系最为密切，后者的鼻咽返流比研究组少得多。此外，Wong的研究只评估了pH小于4，而不是pH小于5，因此可能遗漏了大量的鼻咽返流事件。

6 循证医学管理

治疗GERD改善CRS价值的证据来自Vaezi等学者[18]对PND进行的相关疾病的研究，以及Bothwell[15]、Megale[14]等人进行的儿科研究及讨论。关于GERD治疗成人CRS疗效的研究也有限。DiBaise等人[22]对11例CRS内科和外科治疗均失败的患者进行了前瞻性研究，并将该队列与一组无CRS的GERD患者进行了比较。所有受试者均接受2通道pH研究，并获得基线症状严重程度评分。两组间pH异常检测的百分比相似(CRS组82 %，GERD组79 %)。CRS组随后开始每日2次的奥美拉唑治疗，并重新评估，在治疗的4、8和12周出现症状。在治疗过程中，患者的CRS症状和总体满意度均有轻微的改善。本研究中CRS症状的显著改善并不常见。虽然这项研究令人鼓舞，但缺乏对照组，且样本量小。

在Pincus等学者[23]的一项研究中，通过pH检测评估了在药物和外科干预难治性CRS患者中GERD的流行程度，然后使用PPIs进行治疗。治疗1个月后通过电话访谈记录症状严重程度为主要疗效指标。在接受pH探针评估的30名患者中，有25名出现了回流；完成PPIs疗程的15名患者中，有14人的症状有所改善，这些改善的患者包括7名症状完全或接近完全缓解的患者。但这项研究是电话访谈对疗效评定，有必要进一步研究GERD的治疗对CRS的价值。

7 总结

各研究表明回流与CRS有关，可能是胃内容物直接回流到鼻咽部和鼻腔。有研究表明，在治疗内科和外科顽固性CRS中使用抗酸疗法。使用PPI最有力的证据不是来自CRS的治疗，而是来自Vaezi等学者进行的随机对照研究PND的治疗[18](循证医学[EBM]1b级)。