部分脾动脉栓塞术与脾切除术治疗肝豆状核变性合并脾亢的疗效比较

幸伟芳 周志华 黄叶青 危智盛 洪铭范

广东药科大学附属第一医院神经内科（广州510000）

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson′s disease，WD），是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底核为主的脑部变性疾病。临床特征为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化及角膜色素（Kayser-Fleischer ring，K-F 环）［1］。有文献［2］报道腹部超声可见大多数HLD 患者肝脏回声光点明显增多、增粗、增强和脾脏往往增大；临床统计［3］HLD 患者约半数以上伴有脾大、脾亢等并发症。针对HLD 脾亢，既往治疗主要是行脾切除术，但脾切除具有创伤大、手术指征要求高，且可能会诱发或加重HLD 患者神经系统症状的缺点［4-5］。部分脾动脉栓塞术（partial splenic embolization，PSE）具有操作相对简单、创伤小、恢复快等优势［6-7］。近年，笔者将其应用于HLD 脾亢的治疗，总体取得较好的疗效，但也发现一些问题，引发笔者对PSE 是否可取代脾切除术治疗HLD 合并脾亢以及两者疗效比较的思考。本研究回顾性分析并比较PSE 和脾切除术治疗HLD合并脾亢的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集广东药科大学附属第一医院2006年3月 至2016年12月 收 治 的22 例HLD 合 并脾亢行PSE 和脾切除术病例，PSE 组10 例，脾切除术组12 例，随访2年，收集的主要资料为：患者的一般信息、血常规、肝功能、凝血指标、术后主要并发症和随访情况。患者一般资料见表1，两组具有可比性。

1.2 手术方法PSE 采用Seldinger 技术在局麻下经皮穿刺右侧股动脉，于DSA 机下采用4F Yashiro导管超选至脾动脉并造影，观察脾动脉走形，评估脾脏大小；再以超滑导丝与导管配合选择性进入脾动脉中下极分支并造影；明确导管或微导丝位置后，将栓塞剂与对比剂混合均匀，于透视下缓慢推注；栓塞物质都是庆大霉素溶液浸泡的明胶海绵。脾切除术均为Laparotomic 手术。

1.3 病例诊断、纳入及剔除标准

1.3.1 HLD 病例诊断标准［8］（1）血清铜蓝蛋白降低；（2）24 h 尿铜排泄增加；（3）肝铜增高；（4）裂隙灯检查上存在K-F 环；（5）有神经或神经影像学特征；（6）基因突变分析（+）。

表1 HLD 合并脾亢患者PSE 或脾切除术前的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of hypersplenic patients with HLD before PSE or splenectomy ± s

表1 HLD 合并脾亢患者PSE 或脾切除术前的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of hypersplenic patients with HLD before PSE or splenectomy ± s

变量例数（例）性别（男/女）铜蓝蛋白减低（例）K-F 环（例）锥体外系表现（例）肝病史、肝病征（例）平均年龄（岁）WBC（×109/ L）PLT（×109/ L）ALT（U/L）AST（U/L）PSE 组10 6/4 10 10 10 10 22.9 ± 12.3 2.93 ± 1.06 44.63 ± 12.70 28.00 ± 15.56 36.40 ± 20.84脾切除术组12 7/5 12 12 12 12 17.1 ± 4.8 2.51 ± 0.74 44.70 ± 14.60 35.58 ± 15.88 44.08 ± 22.61 P 值/ / / / / /0.075 0.151 0.964 0.274 0.421

1.3.2 纳入标准（1）符合HLD 的诊断标准，行腹部B 超检查证实肝硬化者；（2）体格检查和腹部B超证实脾大，查血常规提示血细胞三系减少，骨髓细胞学检查提示为增生性骨髓象，支持脾亢者；（3）知情同意且定期返院复查者。

1.3.3 排除标准（1）合并肝功能衰竭疾病，且术前肝功能Child-Pugh 分级为B 级以下者；（2）原发性脾亢者；（3）合并血液系统和其他免疫系统疾病者；（4）未定期返院复查、数据缺失过多者。

1.4 统计学方法采用SPSS 20 统计软件包进行分析，计量资料采用均数± 标准差进行描述，同组术前、术后数据对比采用配对t检验进行比较，组间对比采用独立样本t检验进行比较，非正态分布的变量采用秩和检验来进行组间的比较。术后并发症和随访情况采用率来进行统计描述，组间总体率的比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSE与脾切除术术前、术后血细胞三系变化PSE组与脾切除术组术后白细胞均较术前明显升高（PSE 组均P≤0.001，脾切除术组均P≤0.000 1）；两组术后2年的白细胞均保持在正常范围。两组术后血小板均较术前升高，但PSE 组术后第1、3 天血小板升高与术前对比，差异无统计学意义（PSE组：P= 0.109、0.119、0.037、0.010；脾切除术组：P= 0.001、0.0001、0.0001、0.0001），术后血小板逐渐升高；脾切除术组术后血小板升高幅度较PSE组尤为明显；两组术后2年复查血小板较前下降，但均保持正常范围。PSE 组与脾切除术组术后红细胞和血红蛋白对比，仅术后第7 天时差异有统计学意义（PRBC= 0.038；PHb= 0.040），脾切除术组高于PSE 组；同组术后血红蛋白与术前相比（PSE组：P= 0.474、0.040、0.001、0.167；脾切除术组：P= 0.105、0.329、0.201、0.003）；脾切除术组术后2年的血红蛋白较术前改善。见图1- 4。

图1 PSE 与脾切除术术前、术后白细胞计数变化Fig.1 Changes in the WBC counts before and after PSE or splenectomy

图2 PSE 与脾切除术术前、术后血小板计数变化Fig.2 Changes in the PLT counts before and after PSE or splenectomy

2.2 PSE 与脾切除术术前、术后肝功能变化PSE 组术后1年与术前的ALT 对比下降，差异有统计学意义（P= 0.007）；术后AST 与术前对比，差异无统计学意义（P= 0.277、0.154）；脾切除组术后与术前的肝酶对比下降，差异无统计学意义（ALT：P=0.511、0.121；AST：P=0.110、0.226）。两组术后1年的总胆红素与术前对比明显下降，差异有统计学意义（PPSE= 0.035，P脾切= 0.0001），术后1年的总胆红素基本恢复至正常范围。两组术后白蛋白与术前对比，变化不明显，差异均无统计学意义（PSE 组：P= 0.489、0.724；脾切除术组：P= 0.134、0.548）。见图5- 8。

图3 PSE 与脾切除术术前、术后红细胞计数变化Fig.3 Changes in the RBC counts before and after PSE or splenectomy

图4 PSE 与脾切除术术前、术后血红蛋白变化Fig.4 Changes in the Hb before and after PSE or splenectomy

图5 PSE 与脾切除术术前、术后ALT 变化Fig.5 Changes in the ALT before and after PSE or splenectomy

2.3 PSE 与脾切除术术前、术后凝血指标变化PSE 组与脾切除术组两组术后的凝血指标对比，仅术后1年的PT 差异有统计学意义（P= 0.021）。两组术后PT 与术前对比（PSE 组：P=0.613、0.031；脾切除术组：P= 0.208、0.001），两组术后1年的PT均较术前缩短改善。PSE 组术后APTT 与术前对比，变化不明显，差异均无统计学意义（P= 0.927、0.094）；脾切除术组术后APTT 与术前对比均缩短，差异均有统计学意义（P= 0.034、0.026）。见图9、10。

图6 PSE 与脾切除术术前、术后AST 变化Fig.6 Changes in the AST before and after PSE or splenectomy

图7 PSE 与脾切除术术前、术后总胆红素变化Fig.7 Changes in the TBil before and after PSE or splenectomy

图8 PSE 与脾切除术术前、术后白蛋白变化Fig.8 Changes in the albumin before and and after PSE or splenectomy

图9 PSE 与脾切除术术前、术后血浆凝血酶原时间（PT）变化Fig.9 Changes in the PT before and after PSE or splenectomy

图10 PSE 与脾切除术术前、术后活化部分凝血活酶时间（APTT）变化Fig.10 Changes in the APTT before and after PSE or splenectomy

2.4 术后并发症和随访情况所有患者术后2周开始恢复驱铜治疗（二巯丙磺酸钠静滴6 d+锌剂口服2 d 为1 个疗程），出院后患者均坚持口服青霉胺排铜，随访期间症状均有不同程度的改善，术后神经系统症状未加重。1 例B 超示大 小 为255 mm × 64 mm 的HLD 患 者 因 脾 亢 复发后行2 次PSE，栓塞面积从30% ～40%增大至50%～60%［计算公式：（1）脾栓塞体积= 术前脾体积-未栓塞脾体积；（2）脾栓塞率= 栓塞体积/术前脾体积×100%］；1 例B 超示大小为220 mm× 59 mm 的患者行PSE（栓塞面积约40%）后脾亢复发，后行脾切除术。2 例复发HLD 患者的脾缘均超过脐水平线，即为巨脾，行2 次手术后复查血常规和肝功能均大致恢复至正常范围。见表2。

表2 术后主要并发症Tab.2 The main postoperative complications 例（%）

3 讨论

HLD 患者随着肝硬化的形成和进展，继发门静脉压力逐渐增高，使脾脏缓慢进行性被动性充血增大，继之出现脾亢，导致红细胞、白细胞和血小板减少，从而引起患者贫血、免疫功能低下和出血倾向［9］。脾亢也影响HLD 患者驱铜药物［10］如青霉胺、二巯丙磺酸钠的长期使用，使得患者病情更为复杂，往往导致病情全面恶化。对于HLD 合并脾亢者，PSE 和脾切除术是主要的治疗手段。

临床观察到PSE 和脾切除术均可有效治疗HLD 合并脾亢引起的血细胞三系减少，尤其是白细胞和血小板减少。两者术后最早发生反应的是白细胞，术后1 d 即明显升高，早期白细胞明显上升与减少了白细胞在脾脏中的淤积、破坏及术后的炎性反应有关。PSE 术后血小板一般于1 ～3 d后开始升高，1 周内进行性升高，直至正常范围内，整个过程升高缓和。相比之下，脾切除术后可出现持续性血小板升高和机体高凝状态，甚至导致下肢静脉血栓和门静脉血栓形成［11］。术后3个月内红细胞升高不明显，3 个月后开始升高，可能与红细胞生长周期有关；有研究［12］提示遗传性球形红细胞增多症行PSE 术后病情缓解，血红蛋白升高。术后长期随访发现除PSE 组2 例巨脾的患者脾亢复发再次手术外，两组其他患者白细胞和血小板均稳定正常，提示2 种手术均有较持久的疗效。

有研究［13-14］认为脾脏还可能参与了肝纤维化的进程，HLD 患者切除脾脏后可有助于纠正肝纤维化患者体内一氧化氮代谢异常、氧化和抗氧化的失衡、改善肝脏的血流灌注、使得肝功能好转，从而缓解肝纤维化进程。PSE 术后有效地减少了脾动脉盗血，间接增加了肝动脉的血流供给，可能有助于改善肝功能。本研究证实PSE 和脾切除术组术后1年的总胆红素均可得到一定改善，但两者对肝酶、白蛋白的改善不能得到确定。两组术后1年的PT 均较术前缩短改善。

PSE 由于创伤小，患者痛苦少，尤其适用于肝硬化存在严重凝血机制障碍、肝脏功能损害较重暂不宜进行脾切除术的患者。另PSE 可在缓解脾亢的同时，保存部分脾脏，故能保留脾脏部分免疫功能［15］，而脾脏切除后导致脾的免疫功能完全丧失，HLD 多见于青少年，故幼年HLD 患者、全身情况较差者更适宜PSE。临床有报道［16-17］PSE 术后并发症发生率并不少于脾切除术，主要有栓塞后综合征、脾脓肿、左膈下积液等，本研究发现PSE是相对安全的。脾亢复发，一般与栓塞面积不足有关，如栓塞面积＜40%，脾亢复发的概率高；文献［18］报道，脾栓塞面积在50%～70%较为合适。本研究中2 例患者脾亢复发原因考虑与术前严重脾大和栓塞面积相对偏小有关，巨脾患者行PSE可能更易脾亢复发，虽再次手术仍可获得疗效，但建议存在恶病质严重、脓毒血症、大量腹腔积液及巨脾患者应列为PSE 的禁忌症［19］。

早在1941年RABINER 就观察到HLD 患者脾切除后神经症状的迅速恶化，推测脾切除后使进入脑内的铜离子增加导致。1981年杨任民研究发现对脾亢的HLD 患者先行正规静脉驱铜治疗后再行脾切除术，术后2 周继续驱铜治疗可避免脑损害加重。由于手术创伤能加重HLD 患者的神经症状，尤其是肝功能和脑损害明显的患者，手术及麻醉药物的应用容易导致肝昏迷，甚至发生死亡。PSE 创伤较脾脏切除术小，术后引起病情加重的隐患较小，且有文献［20-21］报道脾切除前行PSE 可减少手术并发症和降低术中出血量。

PSE 和脾切除术均可有效改善HLD 合并脾亢所致的血细胞三系减低、肝功能和凝血功能。虽PSE 疗效不如脾切除术显著，但PSE 具有相对安全、创伤小，术后并发症较轻，手术指征要求低，可重复治疗的优势，值得临床推广应用。因HLD 发病率低，属罕见病，目前HLD 并发脾亢的治疗国内外成熟经验和病例报道较少。本研究不但对两组疗效进行对比，还分别对同组术前术后的疗效进行比较，希望对未来HLD 合并脾亢的治疗有所帮助。本研究不足之处是样本量偏少，HLD 存在铜代谢障碍导致铜在体内过多沉积，围手术期的综合驱铜治疗对手术成功的影响还需要更进一步的临床病例的研究，PSE 的适应症、禁忌症、栓塞体积和PSE 后再复发脾亢的相关因素制定亦需大样本病例的研究。