新辅助化疗联合甘露醇灌肠对局部晚期直肠癌治疗效果的影响

王一飞 武雪亮 胡晓峰 薛军 安永涛

河北北方学院附属第一医院普通外科（河北张家口075000）

大肠癌是临床常见的恶性肿瘤，全世界每年新发病例超过90 万，仅次于肺癌和胃癌，而直肠癌就占到所有大肠癌中的近三分之一。据统计，2010年英国就有8 753 例新发的男性直肠癌患者和5 217 例新发的女性直肠癌患者，占到所有癌症死亡例数的4%［1］。早期直肠癌患者可无明显症状，就诊时多为局部晚期，若单用根治性手术治疗，复发率可达20%～60%，5年生存率仅为50%［2］，而通过术前新辅助化疗可以使10% ～30%的患者实现病理完全缓解，获得更好的预后［3］。目前临床指南推荐肠道准备作为直肠癌择期手术的常规术前准备措施，而传统的肠道准备常采取术前3 天口服肠道抗生素、每晚定时清洁灌肠、术前1 天口服导泻药，并且在手术当日凌晨再次予以清洁灌肠，称之为3 天肠道准备法。但研究表明，传统肠道准备法会反复刺激肠道，甚至可以促使肿瘤细胞脱落而增加肿瘤患者局部复发和远处转移［4］。所以，选取合适的肠道准备剂并辅以合适的化疗方案对直肠癌患者的治疗和预后至关重要。本研究拟在分析新辅助化疗联合甘露醇术前灌肠对局部晚期直肠癌手术效果及术后恢复效果上的特点，为直肠癌的精准化治疗提供一定的参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取自2012年1月至2017年1月来河北北方学院附属第一医院普通外科（同一手术团队）就诊的局部晚期直肠癌的患者作为研究对象。纳入标准：（1）术前首次病理证实为直肠癌，年龄超过60 周岁；（2）采用MRI 检查诊断为局部晚期直肠癌的患者，局部晚期直肠癌患者的筛选采用王锡山等提出的方法：肿瘤穿透肠壁全层侵及邻近组织器官，需行联合脏器切除者。其定义与美国癌症联合会结直肠癌TNM 分期标准（第8 版）［5］局部进展期直肠癌的mrT4ba 期相吻合，表现为肿瘤侵犯临近结构或器官，包括前列腺或精囊腺、子宫、宫颈、肛提肌等；mrN 阳性表现为信号不均匀、边缘不规则、DWI 高信号、DCE-MRI 呈不均匀强化或直径≥5 mm 的淋巴结（以上淋巴结属性需同时满足三个条件以上者为阳性）；（3）无其他肿瘤病史；（4）有手术指征；（5）经患者及家属同意接受本研究安排并签署知情同意书。排除标准：（1）经影像学（如CT、MRI、PET-CT 等）评价出现远处器官或组织的转移；（2）未按照指定的化疗周期按时完成化疗或未接受手术；（3）曾针对肿瘤行放化疗治疗；（4）因其他原因拒绝纳入本研究的患者。

1.2 研究方法采用随机双盲法将所有患者随机分为4 组，单纯手术组：组内患者单纯行直肠癌根治术。新辅助化疗组：组内患者先进行3 个周期的新辅助化疗，再进行直肠癌根治术。甘露醇灌肠组：组内患者术前7 天行甘露醇灌肠，再进行直肠癌根治术。联合治疗组：组内患者先进行3 个周期的新辅助化疗，后术前7 天行甘露醇灌肠，最后行直肠癌根治术。新辅助化疗采用XELOX 方案（奥沙利铂，第1 天，130 mg/m2，静脉滴注；卡培他滨，第1 ～15 天，1 000 mg/m2，口服，2 次/d）。所有手术患者均采用术前一天晚间6 点口服恒康正清2 盒及晚间10 点后禁食水进行肠道准备。

1.3 研究指标收集所有患者一般资料、疾病相关资料及手术资料。一般资料包括年龄、性别、体质量指数、吸烟情况等；疾病相关资料包括术前肿瘤标记物数值（CEA、CA199），术前TNM 分期、肿瘤距肛周距离等；手术资料包括手术时间、术后并发症情况、术后住院时间等，并对患者手术标本切缘组织行病理组织化验，判别手术是否存在R0 切除。对患者出院后进行规律性随访，每次随访间隔时间为3 至6 个月不等，每次随访对患者进行化验检查评估肿瘤发展情况，判断是否存在病理完全缓解（定义为新辅助化疗及根治性手术后病理证实原发肿瘤、系膜脂肪组织及清扫淋巴结均未见肿瘤细胞残存）。末次随访时间定为2018年10月。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0 对数据进行整理与分析。计量资料采用均数 ± 标准差的形式表示，组间比较采用分析；计数资料采用频数（百分比）的形式表示，组间比较采用χ2检验法分析差异性。采用Kaplan-Meier 生存曲线进行生存分析得出影响患者生存时间的因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较本研究预计共纳入160 例患者（每组40 例），但有5 名患者因无法耐受化疗而退出研究，所以最后共有155 例患者纳入本研究，其中单纯手术组和甘露醇灌肠组患者均为40 例，新辅助化疗组37 例，联合治疗组38 例。所有患者中男85 例（54.8%），女70 例（45.2%），患者平均年龄为（69.3 ± 4.9）岁，其中年龄最小的是60 岁，最大的82 岁，平均BMI 为（20.3 ± 1.9）kg/m2，其中有41 例（26.5%）吸烟。四组患者在性别、年龄、体质量指数和吸烟史上差异无统计学意义（表1）。

表1 组间一般资料比较Tab.1 The comparison of epidemiological data among groups 例（%）

2.2 疾病资料比较所有患者术前平均CEA 及CA199 水平分别为（33.4 ± 38.8）ng/mL 和（45.8 ±45.6）U/mL，肿瘤距肛门的距离平均为（5.0 ± 1.9）cm。其中病理分期为T2 的患者有38 例（24.5%），T3期患者67例（43.2%），T4分期患者50例（32.3%），共有76 例（49.0%）为淋巴结阳性。四组患者在术前CEA、肿瘤距肛门距离及淋巴结阳性资料上无明显差异性，但在术前CA199 及肿瘤T分期上存在明显差异（表2）。

表2 组间疾病资料比较Tab.2 The comparison of diseases data among groups 例（%）

2.3 手术及术后恢复情况比较所有患者手术平均时长为（73.1 ± 20.9）min，术后平均住院天数为（8.4 ± 2.8）d。各组患者在手术时长及术后住院天数上存在明显差异，具体表现在联合治疗组患者的手术时长和术后住院天数均要明显小于其余各组，而单纯手术组患者术后住院时间最长（表3）。

表3 组间手术资料比较Tab.3 The comparison of surgical data among groups ± s

表3 组间手术资料比较Tab.3 The comparison of surgical data among groups ± s

变量手术时长（min）术后住院时间（d）单纯手术组（n = 40）76.3 ± 19.6a 10.5 ± 3.7a新辅助化疗组（n = 37）79.9 ± 20.7a 7.8 ± 1.9b甘露醇灌肠组（n = 40）73.3 ± 20.1a 8.9 ± 2.1c联合治疗组（n = 38）62.8 ± 20.1b 6.5 ± 1.3d F 值5.075 19.108 P 值0.002＜0.001

手术后可以达到R0 切除的患者例数为118 例（76.1%），术后住院期间发生并发症的患者共有65例（61.3%），其中包括腹泻34 例、感染24 例、出血12 例以及其他症状（如营养不良、便秘等）8 例，部分患者存在多个并发症合并存在。研究过程中共有28 例（18.1%）找到肿瘤复发的直接证据。不同组患者在手术切除效果（χ2= 21.432，P＜0.001）和术后肿瘤复发情况上（χ2= 12.485，P= 0.006）有统计学意义，但在术后并发症上差异无统计学意义（χ2= 3.899，P= 0.273，图1）。

图1 组间手术资料比较Fig.1 The comparison of surgical data among groups

2.4 术后生存时间比较截止到随访时间，共有75 例死亡，病死率为48.4%，患者总体生存时间平均为（18.4 ± 8.1）个月。经比较后发现，各组患者在生存时间上差异有统计学意义（P＜0.001），具体表现为联合治疗组及新辅助化疗组患者的生存时间要明显多于单纯手术组及甘露醇灌肠组患者（图2）。

图2 组间生存时间比较Fig.2 The comparison of survival time among groups

2.5 影响患者生存时间的因素分析考虑到各组患者在术前CA199 水平和肿瘤T 分期上存在差异性，故将组别、CA199 及肿瘤T 分期同时纳入Cox回归方程中进行分析。结果显示只有组别是影响患者生存时间的独立危险因素（表4）。

3 讨论

直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，由于其早期病变缺乏特异性，将近80%的患者在临床确诊疾病时已经处于局部晚期，治疗效果差。手术是治疗直肠癌的主要手段，但是单纯手术一方面为了尽可能清除肿瘤而扩大手术范围，从而严重影响患者生存时间及生存治疗，另一方面，就是为了保留肛门无法达到彻底清除肿瘤，从而造成较高的局部复发率［6］。所以，术前新辅助化疗已成为局部晚期直肠癌的标准治疗手段。新辅助化疗优点在于可以缩小肿瘤体积、提高保肛率、减少肿瘤细胞的增殖活性及切缘阳性率等［7-8］。不同于其他肿瘤，局部晚期直肠癌术前新辅助化疗后部分患者可达到病理完全缓解，而这部分患者的预后要明显由于非病理缓解的患者。KIM 等［9］研究比较术前放化疗和术后放化疗的局部晚期直肠癌患者预后情况，结果显示术前新辅助治疗能够提高肿瘤局部控制率，减少治疗毒性和提高手术保肛率；KONDO 等［10］报道的一项多中心研究显示556 例直肠癌患者在经过术前新辅助化疗后，肿瘤的局部复发率、远处转移率和5年无病生存率均较单纯手术的患者有明显提升；YU 等［11］研究报道Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者在经过术前新辅助治疗后，5年总生存率可接近于Ⅰ期直肠癌经手术的患者。与经典术前放化疗相比，术前新辅助化疗对肿瘤的抑制作用更强，也可延长药物对微转移灶的治疗作用时间。本研究对局部晚期患者同样进行术前新辅助化疗的XELOX 方案，结果显示较单纯手术患者，术前新辅助化疗可以明显减少患者术后肿瘤复发率，而且进行术前新辅助化疗的患者观察期内的生存时间也较未采取术前新辅助化疗患者生存时间更长。尽管近期的一项研究显示卡培他滨联合奥沙利铂较单用卡培他滨未能提高患者生存率，而且奥沙利铂的感觉神经毒性及胃肠道反应一直是它在化疗过程中的一大弱项［12］。但在本研究中，联合治疗组患者术后并发症的发生率与其余各组未见明显差异性，这不排除可能与本研究中并没有将化疗副反应作为统计指标相关。术前新辅助化疗不仅可以直接对肿瘤起到治疗作用，还可以为后期手术治疗起到帮助作用。有研究收集了不可切除的直肠癌患者51 例，采用1 ～8周期的奥沙利铂联合卡培他滨进行术前化疗后，其中22 例患者症状缓解，15 例行根治性手术，该试验表明奥沙利铂联合卡培他滨的术前化疗方案可使不能够切除的直肠癌患者实施肿瘤切除术，并且联合根治术治疗后，可明显增加患者的生存时间［13］。LI 等［14］研究报道，单纯手术的患者肿瘤复发率为27%，配合术后放化疗的患者肿瘤复发率为20%，而采用术前新辅助放化疗的患者肿瘤复发率仅为11%。张毅勋等［15］研究发现，新辅助化疗能够缩小直肠癌患者的癌变组织大小，对癌细胞的增殖情况进行控制，这样在后期手术切除时，不用对过多的组织进行切除，在提高手术成功率的同时还能缩短患者生存质量，使其预后更佳。本研究中联合治疗组患者的手术时长及术后患者住院时间均要明显低于其余各组患者，这也从侧面反映出术前新辅助化疗对手术的积极促进效果。

表4 影响患者生存时间的Cox 回归分析Tab.4 The Cox regression analysis of influencing factors on survival time

但值得注意的是，手术时长在新辅助化疗组患者与单纯手术组之间并没有差异性，但是联合治疗组的手术时长却明显缩短，这说明如果单纯灌肠仅能解决单纯局部水肿，而单纯化疗也不能短时间有效缩小瘤体，而两者叠加联合方案却能将瘤体体积在短时间内得到最大限度的缩小，降低手术困难，从而减少手术时间。甘露醇是临床常用的肠道清洁剂，属于高渗性泻药，服用后可使肠内压急剧升高，不仅能阻滞肠道内水分的吸收，同时能使体液水分向肠腔转移。但以往研究报道，目前已经不推荐使用传统脱水剂作为肠道准备方法，一来患者的术前耐受较差，而且其并不能降低结直肠癌术后感染及吻合口瘘的发生率。但甘露醇强大的脱水作用确实有助于新辅助化疗后组织水肿程度的缓解，尽管本研究没有对肠镜下的肠道水肿程度进行比较分析，但联合治疗组所表现的较短的手术时长也从侧面反映了手术的简易程度，而减轻肿瘤周围组织的水肿情况一方面加快了手术的操作，另一方面，也提高了手术R0切除的成功率，联合治疗组不仅没有升高术后并发症的发生率，还有效地提升手术R0 切除率，这跟术后肿瘤复发率的降低和患者生存时间的延长均存在密切联系。

新辅助化疗联合甘露醇灌肠治疗局部晚期直肠癌患者，可以在不增加术后并发症发生率的基础上，减少手术时长及保证手术R0 切除，并且可以有效延长患者生存时间。