二至柴芍散治疗甲亢伴肝损临床观察

★ 胡晓妍孟海雷 邹慧 陈倩 王瑛瑛

(1.安徽中医药大学 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031；3.安徽中医药大学第三附属医院 合肥 230000)

甲状腺功能亢进简称“甲亢”，其和遗传有关，在多种因素作用下，诱发体内体液免疫和细胞免疫功能紊乱，从而导致甲亢。甲亢可对身体多个系统产生影响，常常合并肝功能损害[1]，肝功能损害时又会产生一些炎症因子的变化。近年来[2]发现白细胞介素-6(IL-6)和甲亢的发生密切相关。甲亢性肝损害中医无对应的病名，多归属于“瘿病”范畴。本课题在前期研究基础上，拟观察二至柴芍散对甲亢伴肝损患者临床疗效，并探讨其治疗甲亢伴肝损的的作用机制，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年2月—2018年4月安徽中医药大学第一附属医院干部内分泌科门诊治疗的初诊或复发甲亢伴肝损患者60例，随机分为对照组和观察组各30例。对照组中男8例，女22例；平均年龄(42.339.66)岁。观察组中男6例，女24例；平均年龄(39.9310.31)。两组性别、年龄差异无统计学意义(性别：χ2=0.667，P=0.414；年龄：Z=1.029，P=0.304)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准：①年龄18-65岁，具有独立行为能力且近期无妊娠或生育计划；②符合西医内科学第八版诊断标准，中医又符合《中药新药临床研究指导原则》[3]的辨证分型标准辨证属瘿病、肝虚痰结证；③接受内科保守治疗，拒绝131I或手术治疗；④ALT或AST不超过正常值上限3倍，血常规中白细胞计数>3.7×109/L。⑤自愿参加此研究。

(2)排除标准：具有以下条件之一者排除：①合并心脑血管、肝、肾和造血系统等原发性疾病，精神病患者；②有甲亢危象或甲亢危象倾向者；③属于碘致甲亢、垂体TSH瘤、甲状腺癌合并甲亢等特殊类型的甲亢，或甲状腺显著肿大压迫邻近器官引起症状适合手术者；④各型病毒性肝炎、自身免疫性肝病或其他疾病引起的肝功能异常；⑤肝功能检查ALT和(或)AST>正常参考值上限3倍。

1.3 治疗方法 对照组予以西药常规治疗(甲巯咪唑起始量10mg，1次/d；多烯磷脂酰胆碱456mg/次，3次/d)；观察组予以甲巯咪唑(甲巯咪唑起始量10mg，1次/d)联合二至柴芍散(墨旱莲15g、女贞子20g、柴胡12g、赤芍20g、生白术20g、当归10g、香附10g、黄芪30g、生地15g、黄药子6g、山慈姑10g、甘草10g)，由安徽中医药大学第一附属医院复方颗粒药房提供，2次/d。

1.4 观察指标 记录和对比治疗前后两组中医证候积分、甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)肝功能(ALT、AST、AKP、γ-GT、TBIL)、血常规、IL-6等变化。

1.5 中医证候评分 中医症候轻、中、重分级参照《 中药新药临床研究指导原则》中的甲亢分级量化表[3],颈前肿大、头晕、心悸、腰酸、耳鸣、手足心热为主症，以“无、轻度、中度、重度”划分，分别计“0、2、4、6分”；多食、消瘦、恶热、多汗、震颤、乏力为次症，以“无、轻度、中度、重度”划分，分别计“0、1、2、3分”；符合舌红，苔少或黄腻，脉弦细或细数。舌、脉各计1分。用尼莫地平法(Nimodipine method)核算“中医症候减分率(%)”显效：中医临床症状、体征明显改善，减分率=(治疗前总积分-治疗后总积分/治疗前积分 ) ≥70%；有效：中医临床症状、体征有所好转，30% ≤ 减分率<70%； 无效：中医临床症状、体征无明显改善，减分率<30%。

2 结果

2.1 两组中医症候疗效比较 两组治疗后，观察组总有效率93.33%，对照组总有效率73.33%，经过卡方检验，差异有统计学意义，说明观察组总体疗效优于对照组。见表1。

表1 两组中医症候疗效比较(n=30) 例

注： 与对照组相比表示，*P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后肝功能比较 两组治疗前血清ALT、AST、TBIL、AKP、γ-GT比较，差异无意义，说明治疗前两组血清ALT、AST、TBIL、AKP、γ-GT具有可比性；治疗后两组血清ALT、AST、TBIL、AKP、γ-GT均低于治疗前(P<0.05)，且组间比较观察组血清ALT、AST、TBIL、AKP、γ-GT低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组肝功能比较±s，n=30)

注：与同组治疗前相比，▲P<0.05; 与对照组治疗后相比，△P<0.0 5; 与对照组治疗前相比，*P>0.05。

2.3 两组患者治疗前后甲状腺功能比较 两组治疗前血清FT3、FT4、TSH比较，差异无意义，说明治疗前两组血清FT3、FT4、TSH具有可比性。治疗后两组血清FT3、FT4明显下降，TSH升高，差异有意义，且组间比较，FT3、FT4明显下降、TSH升高，观察组优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组甲状腺功能比较±s，n=30)

注：与同组治疗前相比，▲P<0.05; 与对照组治疗后相比，△P<0.0 5; 与对照组治疗前相比，*P>0.05。

2.4 两组患者治疗前后IL-6的变化 两组治疗前血清IL-6水平比较，差异无意义，说明治疗前两组血清IL-6具有可比性。治疗后两组血清IL-6均低于治疗前(P<0.05)，且观察组血清IL-6优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后IL-6的变化±s，n=30)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05。

3 讨论

甲亢本身或随着治疗及病情变化，可波及肝脏，甲亢伴肝损是甲亢常见并发症[4]，其发生率为45%～90%[5]。对于大部分初发的甲亢患者，肝功能的异常仅仅表现出无或轻微的临床症状，易被忽视，诊断以肝功能指标轻度升高为主[6]。

甲亢患者发生肝功能损害的原因较多，发病机制尚未形成统一说法，目前认为：过量的甲状腺激素[7]、高基础代谢率、高激素水平影响胆红素排泄、随着病程的进展可以导致多种并发症及体液及细胞免疫的异常有关[8]。随着免疫学研究的深入，发现白细胞介素-2、TNF-α、干扰素-β、白细胞介素-8、IL-6等多种炎症因子参与了甲亢的进展[9]。研究[10]表明，甲亢患者治疗前，血清IL-6水平较正常人明显升高，与病情严重程度紧密相关。此外，IL-6水平升高，可促进中性粒细胞表达，释放出氧自由基，进一步加重对肝细胞造成损伤[11]。

导师刘怀珍主任医师通过长期的临床和症候学研究认为，甲亢伴肝损害的病机为肝虚痰结。肝虚源于肝郁日久，化火耗气伤津，气机郁滞，血行亦受阻。肝失疏泄导致脾失去健运，痰浊内生，进而导致痰瘀互结。根据《内经》肝肾同源，日久可累及肾水。基于此理论结合多年临床经验，采取益气养阴，解郁化痰的原则，并佐以少量活血化瘀之品，拟方二至柴芍散。方中赤芍、女贞子、生白术为君，以赤芍泻肝行血，《神农本草经疏》论述赤芍：“专入肝经血分”，女贞子滋水涵木，白术补气健脾，针对气阴两虚、痰结、血瘀的病理特点，三药合用养肝、化瘀、补脾气，共为君药。黄药子善治瘿痛结块，山慈姑清热解毒散结，墨旱莲与女贞子相伍养肾滋肝，香附疏肝，四药共为臣。当归为血中气药，同时配伍黄药子均可减轻毒性，生地养阴生津，黄芪素有“补气第一药”之称，与白术为佐，增强补气疗效。全方以柴胡为使，一可引药入少阳经，一则疏肝解郁。此方标本兼治、攻补兼施，同时治疗重要兼症，全方祛邪而正不伤。本研究结果显示观察组在改善中医症状及总有效率，疗效等方面优于对照组，因此二至柴芍散在改善患者临床症状，提高生活质量等方面的疗效更为显著、具有更大优势。

现代药理研究表明方中多种中药具有抗氧化、保肝、抗炎作用。方中白术的有效成分白术多糖[12]能够显著降低肾病综合征大鼠血清TNF-a、IL-6的释放，具有抗炎的作用。赤芍水提物可发挥抗氧化作用[13]，减低小鼠血清MDA水平，提高GSH-Px、SOD活性水平。女贞总苷[14]能够显著减低肝损伤小鼠的血清ALT、AST水平，提高SOD水平、降低MDA水平，减少IL-6、IL-1β等炎症因子的表达，这可能与其具有抗炎、抗氧化作用有关，从而具有保肝效果。研究表明[15]墨旱莲的重要活性成分拥有抗氧化、保肝、等作用。当归多糖[16]能明显降低麻黄素小鼠肝组织TNF-a和核转录因子-κB水平，提高GSH-Px水平、表明当归多糖能够通过抗炎抗氧化作用，保护受损的肝脏。柴胡提取物能显著减低肝损伤模型小鼠血清中AST、ALT含量，升高GSH水平，表明其通过抗氧化途径保护小鼠受损肝脏。有研究[16]显示甘草含有的甘草酸成分具有减轻肝脏炎症或纤维化。

本临床研究显示，二至柴芍散能改善甲状腺激素水平、保护肝脏，降低血清IL-6水平，推测其作用机制可能是通过抗炎、调节细胞炎性因子表达的途径。在常规西药治疗的基础上，加用二至柴芍散进行干预，充分发挥中医整体观念、辨证论治的优势。同时，本研究因样本量有限，未能将肝功能损害进一步分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型，同时由于治疗周期过短，未对复发情况做进一步评估。因此，有待今后的研究进一步探讨。