肾功能进展相关危险因素的病例对照与对应分析研究

卓 琳，刘丁阳，马艺菲，汪秀英，卓 朗

随着人口老龄化，慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)的患病率在全球呈现上升趋势，已成为严重公共卫生问题[1-3]。因慢性肾脏病早亡所致生命损失年上升率排名第3(82%)，仅次于艾滋病(96%)和糖尿病(93%)，是降低人群生命质量的重要原因[4]。研究表明，高血压病、糖尿病是CKD的危险因素[5-8]。这些研究多以CKD患者为病例组，可能存在临床治疗以及生活行为改变带来的新旧病例偏倚，结果也难以直接应用到健康人群中开展一级预防。本研究拟选符合肾功能进展且估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)>60 mL/min/1.73 m2的健康体检者为病例组，探索肾功能进展的相关危险因素，探索CKD的病因，延缓肾功能下降，并进一步应用到健康人群中开展一级预防，提高人群的生命质量。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究使用2005-2012年徐州中心医院健康体检中心的资料。纳入标准为8年中至少进行4次体检者，体检间隔时间为1年，排除资料不全者。eGFR为因变量(y)与年份(x)回归，回归系数b表示年eGFR下降量，b<-5定义为病例组。对照组为性别相同、年龄相差<3岁且eGFR无下降趋势者(b>0)。两组在入选起点时eGFR均>60 mL/min/1.73 m2，相差绝对值<15 mL/min/1.73 m2。最终入选病例组713人次，1∶2配得对照组1 426人次。两组研究对象的一般资料比较见表1。两组的年龄、性别均衡可比；病例组的8年平均eGFR低于对照组，血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮高于对照组，表明研究对象的选择符合设计要求。

1.2方法 (1)体格检查：体检者隔夜禁食10 h，于次日清晨现场抽取空腹静脉血，留取中段尿液标本，由体检中心专业人员按照标准规程，测量身高、体质量、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，计算脉压(pulse pressure，PP)及体质量指数(body mass index，BMI)。(2)实验室检查：血液标本使用分离胶促凝管采血后离心3 500 r/min，10 min后取血清，采用全自动生化分析仪(7600型，日本日立公司)进行检测。测量SCr、尿素氮、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血浆黏度(plasma viscosity，PV)等指标。

表1 两组研究对象一般资料比较

eGFR：估算肾小球滤过率；SCr：血肌酐. 与对照组比较，☆：P<0.05.

1.3eGFR估算及肾功能进展定义 eGFR是评价肾功能的重要指标之一，eGFR计算采用适用中国人的改良肾脏病饮食(modification of diet in renal disease, MDRD)公式[9]。肾功能进展定义为年均eGFR下降≥5 mL/min/1.73 m2或开始肾脏替代疗法[10]。

eGFR(mL/min/1.73 m2)=175×Scr-1.234×Age-0.179×0.79(女性)

1.4血压等级和高PV定义 参考JNC7及2017 ACC/AHA高血压指南血压分层将血压分为5级(单位：mmHg，1 mmHg=133.3 Pa)，1级(SBP<120且DBP<80)，2级(120≤SBP≤129且DBP<80)，3级(130≤SBP≤139或80≤DBP≤89)，4级(140≤SBP≤159或90≤DBP≤99)，5级(SBP≥160或DBP≥100)。PV>1.61 mPa·s为高PV。

2 结 果

2.1临床资料比较 两组人群的SBP，DBP，LDC-C，HDL-C，FPG，TC，TG，BMI及PP比较，差别均无统计学意义(均为P>0.05)；病例组和对照组的PV分别为(1.55±0.05)和(1.54±0.05)mPa·s，差别有统计学意义(P<0.05)；两组的血压分级差别也有统计学意义(P<0.05)，具体见表2。

2.2多因素条件Logistic回归分析 以是否肾功能进展作为因变量，以年龄、性别、PV、血压分级作为自变量进行条件Logistic回归分析，结果显示，PV(OR=9.602，95%CI=1.583～58.256，P<0.05)、血压分级5级(OR=1.368，95%CI=1.011～1.894，P<0.05)为肾功能进展的独立危险因素(表3)。

2.3对应分析 以是否肾功能进展和是否高PV与血压等级行对应分析，结果显示对应分析的前两个特征根λ1、λ2累计贡献率达91.5%，因而用第一因子负荷(Dim1)和第二因子负荷(Dim2)表示的因子负荷图几乎可以表达原始资料的全部信息，解释血压等级(列因素)与肾功能PV(行因素)的相应关系。行因素与列因素的因子负荷及其因子负荷图见表4及图1。

表2 两组研究对象的临床资料比较

1 mmHg=133.3 Pa. 表中血压分级的数据为n(%). SBP：收缩压；DBP：舒张压；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；PV：血浆黏度；FPG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；BMI：体质量指数；PP：脉压. 组间比较，☆：P<0.05.

3 讨 论

本研究应用病例对照研究方法发现，PV在单因素和多因素Logistic回归分析中结果稳定，认为PV可能是肾功能进展的独立危险因素。本课题组早期在横断面研究中发现高PV与慢性肾脏病的患病率相关的证据[11-13]。在肾功能下降危险因素中，PV的OR值高达21.73，居危险因素首位[14]。

表3 肾功能进展影响因素的多因素条件Logistic回归分析结果

PV：血浆黏度.

表4对应分析行因素与列因素的因子负荷

Tab 4Correspondence analysis factor load of the line factor and column factor

肾功能PV行因素Dim1Dim2血压等级列因素Dim1Dim2肾功能正常 PV正常0.188-0.1131级-0.332-0.124肾功能正常 高PV-0.878-0.6332级0.445-0.148肾功能进展 PV正常-0.1840.3223级0.288-0.038肾功能进展 高PV-0.2240.2844级-0.081-0.0965级-0.0640.697

PV：血浆黏度.

PV：血浆黏度. 肾功能进展 高PV和肾功能进展 PV正常与血压5级有较强的聚集性，肾功能正常 高PV与血压3级及4级有较强的聚集性，肾功能正常 PV正常与血压1级及2级有较强的聚集性.图1 肾功能PV与血压等级的对应分析因子负荷图Fig 1 Correspondence analysis factor load diagram of renal function blood viscosity and blood pressure level

Sugimori等研究发现，PV与肌酐清除率呈负相关关系，与尿白蛋白排泄率呈正相关关系[15]，二者分别是肾功能下降、蛋白尿的独立危险因素[16-17]，说明PV会影响肾脏功能，最终导致肾损伤。文献报道，高PV是引发肾病综合症的诱因[14]。曾一芹等对50例肾病综合症患者和56例正常对照组进行血液流变12项指标检测并观察其变化现象，结果显示PV明显增高，血液流变性有明显的异常变化[18]。这些研究都采用了病例对照研究，揭示了二者之间存在关联，本研究结论与之一致。

也有文献表达了不同的看法。Bugan等研究40例CKD儿科患者和21例健康对照组，结果显示病例组PV显著低于对照组[16]。原因可能是研究对象的特殊性，儿科患者与一般人群存在较大差异；该方法选用的是已患病的儿科患者，可能存在临床及药物治疗带来新旧病例的偏倚。而本研究的健康体检者初始eGFR均>60 mL/min/1.73 m2，未进入CKD期，未接受临床及药物治疗和相关生活行为改变，在一定程度上减少了新旧病例奈曼偏倚。

PV引起肾功能进展的机制尚不清楚，可能与以下三方面有关：(1)PV是微循环的主要决定因素。高PV会导致血脂沉积、血管壁加厚，造成血管阻力增加，使血流减慢[15,19-20]，引起脏器供氧不足[21]，进而导致肾功能损害[17]。(2)PV增高、红细胞聚集增高会使机体处于高凝状态，可能导致肾小球内微血栓形成，损伤肾小球，同时又激活了纤溶系统，造成纤维蛋白沉积在肾小球内，进一步加重了肾小球硬化[18]。(3)不良的生活方式可通过高PV引发慢性病。研究表明，吸烟、大量食用高脂食物以及缺乏运动都会导致PV增高[19-20]，而高PV会引起肾功能下降。

本研究发现，暴露在较小的PV差值下，肾功能即可产生较大的影响。本研究中，病例组与对照组PV仅相差0.01 mPa·s，但多因素Logistic回归分析显示，OR值高达9.602。推测可能是因为健康体检要求禁食10 h，此时人体内环境趋于稳定，血液高黏滞状态已被机体代谢恢复。此时较小的差异可能表示恢复前较大的差异，可能具有潜在的病理学意义。PV昼夜变化较大，而且和运动及饮食密切相关[22-23]，暴饮暴食、高糖高脂、吸烟、酗酒等不良生活习惯会使血液高黏滞等异常生化指标持续时间延长，加重人体的调节负担，透支人体的调节能力，经过日积月累对器官造成损伤。这种损伤有可能像潮汐冲击堤岸一般，体检时间正好是潮水退去的时候，此时人体内环境趋于稳定，降低了PV与肾功能的关联，即非静息状态下高PV可造成危害，临床上将这种损伤形象地表达为“潮汐损害”。文献指出，每日禁食时间越长，小鼠的健康和寿命就越长。从另一方面可支持潮汐理论[24]。但本推测是否合理，有待进一步证实。

此外，本研究发现，血压等级达到5级是肾功能进展的危险因素，推测过高的血压等级会影响肾功能进展，加剧肾功能的损伤。丁素英等的研究也支持本观点，表明血压过高是肾功能减退的独立危险因素[25]。匡泽民等的研究也显示，血压过高与早期肾损害相关[26]。

综上所述，PV和高的血压等级与肾功能进展的相关性具有稳定性，因此很可能具有独立的诊断价值和一级预防意义。