阿帕替尼联合经肝动脉栓塞化疗治疗老年胃癌术后肝转移的临床疗效

魏秋良 魏朝宁 郭永坤

(安阳市肿瘤医院介入科，河南 安阳 455000)

胃癌在我国恶性肿瘤中发病率较高，多因饮食习惯、幽门螺杆菌感染、癌前病变、遗传等因素所致，发展至晚期常发生远处转移，其中肝脏为最常见转移部位〔1〕。老年胃癌术后肝转移的血供几乎全部来自于肝动脉，因此，通过经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)阻断肿瘤血供成为治疗肝脏肿瘤的首选方法，但单纯TACE治疗效果并不理想，尤其是老年患者随着年龄增加，机体功能恢复减慢，同时老年患者常伴发各种慢性疾病，因此导致胃癌肝转移患者预后更差〔2〕。有报道指出，阿帕替尼作为胃癌晚期关键治疗药物，可明显改善患者生存结局〔3〕。因此，本研究考虑采用阿帕替尼联合TACE治疗，以求取得更好的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年2月至2016年1月安阳市肿瘤医院接收的62例老年胃癌术后肝转移患者，随机分为治疗组(31例)和对照组(31例)。治疗组男18例，女13例，年龄62～85岁，平均年龄(75.48±6.85)岁；肿瘤位于贲门14例，胃窦和胃小弯17例；低分化腺癌8例；中分化12例，高分化11例。对照组男17例，女14例，年龄61～85岁，平均年龄(76.12±6.24)岁；肿瘤位于贲门12例，胃窦和胃小弯19例；低分化腺癌6例，中分化13例，高分化12例。两组年龄、病程、病变部位等基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选标准 纳入标准：①经病理学及影像学检查确诊为胃癌术后肝转移，年龄≥60岁；②卡氏功能状态(KPS)评分〔4〕>60分；③预计生存期>3个月；④肝功能Child-Pugh分级为A级；⑤符合医学伦理学要求，患者及家属已签署知情同意书。排除标准：①合并肝脏以外器官肿瘤转移；②合并严重心、肝、肾等系统疾病；③既往有化疗及放疗史；④依从性差，无法配合治疗。

1.3治疗方法 对照组：行单纯TACE治疗。采用Seldinger法，经右股动脉穿刺插管至肝动脉，灌注化疗药物奥沙利铂〔厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号：国药准字J20150117，规格：50 mg〕85 mg/m2+氟尿嘧啶(厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 ml∶0.25 g)500～600 mg/m2+亚叶酸钙(厂家：哈尔滨三联药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20034073，规格：100 mg)200 mg，然后注入超液化碘油及明胶海绵进行栓塞，间隔6 w治疗一次，共治疗2次。治疗组：在对照组基础上给予阿帕替尼(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，规格：0.25 g)500 mg餐后0.5 h温水送服，每天1次，连续用药2 w。

1.4疗效评价标准 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)〔5〕进行评价：所有病灶均消失，且无新病灶出现为完全缓解(CR)；病灶最大径之和减少超过30%，并维持4 w为部分缓解(PR)；病灶最大径之和减少小于30%，大于20%为稳定(SD)；有新病灶出现，或原有病灶增大大于20%为进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5观察指标 (1)免疫学指标：于治疗前、后取患者晨起空腹肘静脉血5 ml，①采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清白细胞介素(IL)-2、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(INF)-γ水平；②采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(2)随访患者治疗后1年及3年生存情况。(3)观察并记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6统计学方法 应用SPSS22.0软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗组治疗有效率64.52%〔CR 4例(12.90%)，PR 16例(51.61%)，SD 8例(25.81%)，PD 3例(9.68%)〕，略高于对照组的48.39%〔CR 1例(3.23%)，PR 14例(45.16%)，SD 9例(29.03%)，PD 7例(22.58%)〕，差异无统计学意义(χ2=1.050,P=0.306)。

2.2两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较 治疗前，两组免疫因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著增高(P<0.05)，且治疗组明显高于对照组(P<0.05)；治疗组CD8+较治疗前显著降低(P<0.05)，但组间差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后免疫水平变化比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05；下表同

2.3两组IL-2、TNF-α、INF-γ水平比较 治疗前，两组IL-2、TNF-α、INF-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述指标与治疗前相比均明显增高(P<0.05)，且治疗组各项指标明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 血清免疫因子水平变化

2.4两组患者不良反应发生情况比较 治疗后两组均出现白细胞减少(均3例)、食欲不振(治疗组3例，对照组5例)、恶心呕吐(治疗组5例，对照组6例)、骨髓抑制(治疗组4例，对照组5例)、谷丙转氨酶(ALT)升高(治疗组1例，对照组2例)等不良反应，对照组不良反应发生率(67.74%)略高于治疗组(51.61%)，但差异无统计学意义(χ2=1.072,P>0.05)。

2.5两组治疗后远期生存情况比较 治疗组1年生存率〔24例(77.42%)〕及3年生存率〔18例(58.06%)〕均明显高于对照组〔20例(64.52%)，12例(38.71%)〕，但差异不具有统计学意义(χ2=0.705,P=0.401;χ2=1.615,P=0.204)。见图1。

图1 生存曲线

3 讨 论

胃癌术后肝转移常被视为胃癌的终末期，此时患者已失去手术治疗的机会〔6〕，常给予TACE进行治疗。TACE是通过栓塞肿瘤供血动脉而使肿瘤缺血坏死的操作技术，主要通过向肿瘤供血动脉灌注化疗药物及栓塞剂，使肝脏肿瘤血液灌注量减少90%～95%，阻断肿瘤血供的同时抑制肿瘤细胞增殖〔7，8〕。有研究指出〔9，10〕，TACE在C臂直视下进行操作，创伤小，且导管直接超选择至肿瘤靶血管，化疗药物经过肝脏代谢后到达末梢循环的浓度明显减低，对全身的毒副作用明显减弱，可有效提高患者对治疗的耐受能力；同时TACE通过局部灌注化疗药使肿瘤局部药物浓度明显增高，可更有效地杀灭肿瘤细胞。本研究采用TACE治疗胃癌术后肝转移，结果显示，单独使用TACE后不良反应发生率相对较高，且治疗有效率相对较低；杨乃忠等〔11，12〕也发现此问题。通过分析发现可能是由于肝脏肿瘤血供极为丰富，TACE后仍有新生血管产生及侧支循环建立，使单纯TACE治疗无法有效消灭所有肿瘤细胞，不能达到理想治疗效果；且多次TACE可造成肝功能损害及化疗药物全身不良反应，使患者术后免疫功能受损。通过研究TACE术后免疫受损机制发现，T淋巴细胞介导的细胞免疫为其主要方面，老年胃癌术后肝转移患者TACE术后血清CD3+及CD4+/CD8+比值常明显降低，细胞抗肿瘤免疫效应被明显抑制〔13～15〕。而良好的免疫功能状态是增强TACE治疗效果的重要因素，也可减少肿瘤复发，其中IL-2可保证T细胞增殖、促进活化T细胞产生TNF-α、IFN-γ等因子，共同发挥抗肿瘤作用，并明显改善患者预后。

血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2被认为是肿瘤血管生成的关键因子，血管生成后使营养物质及时输送至肿瘤所在部位，促使肿瘤细胞不断增殖，甚至发生远处转移，导致患者预后较差〔16〕。阿帕替尼是一种靶向结合VEGFR-2的新型口服酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断VEGF结合其受体的信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，进而发挥抗肿瘤作用。另外，阿帕替尼还能够有效抑制多个ATP结合位点流出道逆转多耐药性，提高传统化疗药物的疗效。阿帕替尼可用于晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的三线及以上治疗。目前临床已形成共识〔17〕，其安全性也得到证实。本研究结果说明，联合阿帕替尼不仅不会降低TACE的局部化疗效果，还可在一定程度上提高治疗有效率；本研究结果还发现，阿帕替尼联合TACE治疗可明显改善患者免疫功能，提高免疫能力，有效改善TACE对患者造成的免疫损伤。与方成等〔18〕研究结果基本一致，本研究结果也表明阿帕替尼不仅安全性高，且多数不良反应较轻微，患者经对症处理后不会造成治疗中断，还可明显改善患者远期生存情况，进一步提示阿帕替尼联合TACE治疗可有效抑制TAVE术后肿瘤组织新生血管的生成，增加抗肿瘤疗效，为老年胃癌术后肝转移患者提供更多的治疗选择。

综上所述，阿帕替尼联合TACE治疗老年胃癌术后肝转移疗效显著，可明显提高机体免疫功能，改善机体免疫紊乱状态，有效降低不良反应发生率，安全性较高，明显提高了患者远期生存率。但本研究样本量较小，且随访时间仅3年，故应在扩大样本量、延长随访时间的基础上，进一步深入研究。