女性早发冠心病患者介入治疗的临床特点和远期预后研究

唐晓芳，宋莹，许晶晶，王欢欢，姜琳，蒋萍，姚懿，赵雪燕，高展，高立建，张茵，陈珏，乔树宾，杨跃进，高润霖，徐波，袁晋青

近期研究发现，女性冠心病患者的发病率呈逐年升高和年轻化趋势[1-2]。随着年龄的增长，女性冠心病患者在发病机制、诱发因素、临床症状等方面存在变化。目前，有关国人女性早发冠心病患者的临床和介入治疗特点、远期预后的研究报道较少，尤其缺乏大样本、长期随访的临床数据。本研究旨在通过对单中心、大样本接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的女性早发冠心病患者术后2 年长期随访结果的分析，探讨其临床特点和远期预后，为临床决策的制定提供参考。

1 资料与方法

研究对象：本研究为前瞻性、单中心、观察性研究，连续纳入自2013 年1 月至2013 年12 月于中国医学科学院阜外医院行PCI、按常规方法置入支架[3]的女性冠心病患者。女性早发冠心病是指发病年龄≤60 岁的女性冠心病患者[4]。共有2 452 例女性冠心病患者入选，根据患者发病年龄分为早发组（n=905，占36.9%）和非早发组（发病年龄＞60 岁，n=1 547，占63.1%）。

PCI及用药情况：计划行急诊PCI的急性冠状动脉综合征（ACS）患者[包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和非ST 段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者]，术前尽早给予阿司匹林负荷量（300 mg）、氯吡格雷负荷量（300～600 mg）或替格瑞洛负荷量（180 mg）。对于无禁忌证且术前无长期口服抗血小板药物的择期PCI 患者，术前至少24 h 口服阿司匹林负荷量（300 mg）、氯吡格雷负荷量（300 mg）或替格瑞洛负荷量（180 mg），术中经动脉鞘管给予肝素100 U/kg，如果手术时间超过1 h 再追加1 000 U；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的应用由术者根据临床和病变情况决定。术后给予阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）或替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的双联抗血小板治疗至少1 年。

资料收集：从病历和介入治疗记录中收集患者的一般临床资料、实验室检查结果、介入治疗资料。冠状动脉造影结果用定量冠状动脉测量进行评价。患者均已签署知情同意书，本研究已通过本院伦理委员会审核。以上资料来源于阜外医院介入导管室核心实验室。

临床事件定义：心原性死亡定义为无明确非心原性原因导致的死亡。心肌梗死诊断依据第三版心肌梗死通用定义[5]。血运重建定义为缺血症状或事件驱动的、对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI 和冠状动脉旁路移植术（CABG）。靶血管、靶病变血运重建按照学术研究联盟（ARC）定义[6]。支架内血栓形成定义为ARC 正式发表的肯定的、可能的和不能排除的支架内血栓形成[6]。脑卒中为神经科医师确诊的新发脑梗死和脑出血。出血的判断依据为出血学术研究联合会（BARC）发布的心血管临床试验标准化出血定义[7]，其中大出血定义为BARC 3～5 级出血。主要不良心脑血管事件包括死亡、心原性死亡、心肌梗死、血运重建（靶血管、靶病变血运重建）和脑卒中。

随访：于住院期间及PCI 术后1 年、2 年进行随访，包括门诊随访、电话随访和书信随访，主要记录上述主要不良心脑血管事件。

统计学方法：采用SPSS 22.0 软件包进行数据分析。正态和非正态分布计量资料描述分别为均数±标准差、中位数（四分位数），计数资料以例（%）表示。计量资料采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 生存分析绘制生存曲线，主要不良心脑血管事件的单因素和多因素回归分析采用Cox 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组女性冠心病患者的基线临床特征和冠状动脉病变特点比较（表1）：与非早发组相比，早发组中高血压、糖尿病、脑卒中病史、STEMI 占比及质子泵抑制剂等药物的应用比例均较低，冠心病家族史、术前估算肾小球滤过率≥60 ml/（min·1.73 m2）及单支病变的比例较高，左心室射血分数较高，左回旋支、右冠状动脉、三支病变以及严重钙化病变的比例均较低，术前SYNTAX 评分、置入支架数量也均较低，以上组间差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

两组女性冠心病患者的2 年随访临床预后比较：Kaplan-Meier 生存分析显示，早发组全因死亡、脑卒中的发生率均低于非早发组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），主要不良心脑血管事件、心原性死亡、再发心肌梗死、血运重建（靶血管和靶病变血运重建）、支架内血栓形成、出血、大出血的发生率两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05），见图1。两组2 年随访临床预后的比较分析也得出了类似的结果（表2）。

表1 两组女性冠心病患者的基线临床资料及冠状动脉病变特点比较[例(%)]

图1 两组女性冠心病患者的Kaplan-Meier 生存曲线比较

表2 两组女性冠心病患者的2 年随访临床预后比较

女性冠心病患者临床预后的Cox 回归分析：单因素Cox 回归分析（仅纳入年龄单一协变量）显示，非早发组患者PCI 术后2 年随访期间全因死亡、脑卒中的发生率分别是早发组患者的4.419 倍（HR=4.419，95%CI：1.557～12.544，P=0.005）和2.599倍（HR=2.599，95%CI：1.206～5.603，P=0.015）；多因素Cox 回归分析显示，非早发组患者PCI 术后2年随访期间全因死亡风险是早发组患者的3.352 倍（HR=3.352，95%CI：1.146～9.801，P=0.027）；主 要不良心脑血管事件、心原性死亡、再发心肌梗死、血运重建（靶血管和靶病变血运重建）、支架内血栓形成、出血、大出血的发生率两组间的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。多因素Cox 回归分析显示：对于女性冠心病患者来说，陈旧性心肌梗死、脑血管病史、STEMI 是PCI 术后2 年随访期间全因死亡的独立危险因素，较好的心功能是全因死亡的独立保护因素（P均＜0.05）；年龄是女性冠心病患者PCI 术后2 年随访期间全因死亡的独立危险因素（P＜0.05），而不是脑卒中的独立危险因素（P＞0.05），见图2 和图3。

图2 全因死亡的Cox 回归分析森林图

图3 脑卒中的Cox 回归分析森林图

3 讨论

既往研究表明，随着年龄增长，女性中冠心病发病人数呈逐年增加的趋势[8]。年龄是女性冠心病十分重要的危险因素，绝经后冠心病发病率明显升高，这可能与雌激素对心血管系统的保护作用有关[9]。

女性冠心病的独立危险因素主要包括年龄、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等[10-11]。本研究结果显示，非早发女性冠心病患者中高血压、糖尿病的患病率及有脑卒中病史者的比例明显高于女性早发冠心病患者，提示上述危险因素对女性冠心病患者的影响随着年龄的增长也会相应增加。家族史是已明确的心血管疾病独立危险因素，一级亲属有早发心血管病家族史（男性＜55 岁，或女性＜65岁）的人发生冠心病的风险增加[12]。本研究发现，女性早发冠心病患者中有心血管病家族史的患者比例较高，这与既往研究结果一致，提示有冠心病家族史的女性发生早发冠心病的风险显著增高[13]。早发冠心病具有一定的遗传倾向，利用全基因组关联分析和家系研究方法，现已筛选出与早发冠心病相关的多种基因和基因多态性位点[14-15]。本研究对冠状动脉造影结果的分析显示，非早发女性冠心病患者的术前SYNTAX 评分、三支病变、置入支架数量及严重钙化病变比例均高于女性早发冠心病患者，这与既往结果相一致[16-17]，表明年龄是影响血管病变程度的重要因素。因此，对于有多重危险因素的女性，应加强心血管疾病的一级预防。

本研究发现，女性早发冠心病患者PCI 术后2年随访期间全因死亡、脑卒中的发生率均明显低于非早发女性冠心病患者。既往研究发现，多种临床高危因素（高血压、糖尿病、陈旧性心肌梗死等）是冠心病患者PCI 术后主要不良心脑血管事件的独立危险因素[18-19]。通过校正多种危险因素后，本研究发现，年龄是女性冠心病患者PCI 术后2 年随访期间全因死亡的独立危险因素，同时陈旧性心肌梗死、既往脑血管病史、STEMI 也是女性冠心病患者介入术后2 年随访期间全因死亡的独立危险因素，较好的心功能是该类患者PCI 术后2 年随访期间全因死亡的独立保护因素。既往研究已证实，女性冠心病患者的出血发生率高于男性[20]，但女性冠心病患者PCI 术后出血的发生率与年龄是否相关尚未证实。本研究显示，两组女性冠心病患者PCI 术后2 年随访期间出血发生率并无显著差异。

本研究的局限性：（1）本研究为单中心、观察性研究，入选患者的心、肾功能均较好，主要不良心脑血管事件的发生率偏低，整体人群低危，存在一定的选择偏倚；（2）本研究并非随机对照研究，未来仍需大规模随机对照研究来进一步验证。

总之，本中心大样本、长期随访研究显示，高血压、糖尿病及既往脑血管病史以及冠心病家族史等是导致女性早发冠心病发病的重要危险因素；女性早发冠心病患者PCI 术后2 年随访期间全因死亡及脑卒中的发生率均低于非早发女性冠心病患者；校正多个危险因素后，年龄是女性冠心病患者PCI术后2 年随访期间全因死亡的独立危险因素。