慢性心力衰竭患者血浆中成纤维细胞生长因子-23和半乳糖凝集素-3水平与贫血的相关性

王露朝，柴小奇，陈玉军，李子杰

(汉中市中心医院心血管内科，汉中 723000)

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，随着急性心肌梗死患者生存率的提高和人口不断老龄化，其发病率、病死率和高治疗费用逐渐成为全球主要的公共卫生问题[1]。根据美国心脏协会相关研究数据显示，目前心力衰竭影响近570万美国人的正常生活，影响之大远超过肿瘤[2]。目前我国心力衰竭患者年龄为(66±15)岁，发病率呈逐年上升趋势，给家庭、社会带来了巨大经济负担[3]。贫血是心力衰竭严重程度的重要标志之一，相关研究表明，伴有贫血的心力衰竭患者在随访中的死亡率明显增加[4,5]。炎症反应亦是慢性心力衰竭发生、发展的重要机制，炎症因子在心力衰竭中的作用也逐渐被人们认识[6]。其中人成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)均为近年来的研究热点，据报道，二者参与调解了心血管疾病的多种病理过程[7,8]。然而，FGF-23和Gal-3与心力衰竭患者贫血有无相关性，目前却鲜有文献报道。为此，本研究主要探讨慢性心力衰竭患者血浆中FGF-23和Gal-3水平与贫血的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年5月至2019年3月陕西省汉中市中心医院心血管内科收治的因慢性心力衰竭急性发作住院的患者临床资料，共95例，其中男性60例，女性35例，年龄(68.4±4.3)岁。纳入标准：(1)年龄>65岁；(2)心力衰竭病史，病因明确；(3)病例资料齐全。排除标准：(1)甲减、甲亢等内分泌疾病史；(2)明显的肺部感染、心源性休克、心肺复苏后、3个月内行经皮冠状动脉介入治疗；(3)近3个月持续服用激素类药物或1周内服用抗生素类药物；(4)恶性肿瘤、风湿免疫性血液系统疾病、消化道出血；(5)严重肝、肾功能不全；(6)贫血所致心力衰竭或正在接受贫血治疗。依据是否贫血分为2组：贫血组(n=47)和非贫血组(n=48)。

慢性心力衰竭根据2014年中国心力衰竭治疗和诊断指南诊断[9]。贫血的诊断标准[10]：男性血红蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L；女性Hb<110 g/L。

1.2 方法

收集整理患者临床资料。血常规、肾功能等相关临床指标由我院检验科采用全自动血细胞及生化免疫分析流水线检测分析。所有患者入院后均取静脉血4 ml，3 000转/min，离心20 min，取上清，-20℃冰箱低温保存。采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)检测FGF-23和Gal-3，试剂盒由上海酶研生物科技有限公司提供。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

2组患者的Hb、FGF-23、Gal-3、尿素氮、胱抑素C、肌酐间差异具有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.2 相关性分析

Hb与FGF-23(r=-0.470)、Gal-3(r=-0.379)、尿素氮(r=-0.330)、胱抑素C(r=-0.319)、肌酐(r=-0.282)呈显著负相关(均P<0.01)。

2.3 影响心力衰竭患者贫血的危险因素分析

单因素logistic回归分析显示，FGF-23、Gal-3、尿素氮是心力衰竭患者贫血的危险因素(P<0.05；表2)。多因素logistic回归分析校正了年龄、性别、肌酐和胱抑素C后显示，FGF-23(OR=1.02，95%CI1.011～1.030)、Gal-3(OR=1.05，95%CI1.004～1.102)和尿素氮(OR=1.23，95%CI1.030～1.481)是心力衰竭患者贫血的独立危险因素(P<0.05；表3)。

2.4 各指标预测心力衰竭患者贫血的价值

ROC曲线分析结果显示，FGF-23预测心力衰竭患者贫血的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.826(95%CI0.742～0.909)，最佳截断点为287.87 pg/ml，约登指数为0.559， 灵敏度为85.1%，特异度为70.8%；Gal-3的AUC为0.665(95%CI0.554～0.776)，最佳截断点为45.91 pg/ml，约登指数为0.305，灵敏度为61.7%，特异度为68.7%；尿素氮的AUC为0.675(95%CI0.569～0.782)，最佳截断点为6.49 mmol/L，约登指数为0.267，灵敏度为80.9%，特异度为45.8%(图1)。

表1 2组患者基线资料比较

Hb: hemoglobin; FGF-23: fibroblast growth factor-23; PDW: platelet distribution width; MPV: mean platelet volume; RDW-CV: coefficient of variation of red blood cells width; RDW-SD: standard deviation of red blood cell width; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.

表2 影响心力衰竭患者贫血的单因素logistic回归分析

FGF-23: fibroblast growth factor-23.

表3 影响心力衰竭患者贫血的多因素logistic回归分析

FGF-23: fibroblast growth factor-23.

3 讨 论

与西方国家相比，亚洲人群的贫血患病率较高，1/3以上的亚洲心力衰竭患者存在贫血[11]。长期贫血导致机体的携氧能力下降，心肌能量代谢受到明显影响，从而激活神经内分泌系统导致心肌重塑、心室扩张，进一步加重患者的心力衰竭进程，形成恶性循环。有研究表明[12]，患者出院时Hb水平是射血分数保留心力衰竭患者全因死亡的独立预测因素。因此，对于心力衰竭患者的临床诊疗，要特别关注贫血状态；积极寻找心力衰竭患者贫血的原因也成为临床医师的工作重点。目前的研究结果显示，心力衰竭中的贫血并非是由单一因素导致：稀释性贫血、绝对铁缺乏、功能性铁缺乏、肾功能的减退、促红细胞生成素缺乏、维生素D不足及长期服用抗心力衰竭药物等均可导致心力衰竭患者发生贫血[5]。

图1 各指标预测心力衰竭患者贫血的ROC曲线

Figure 1 ROC curves of related indices in predicting anemia in patients with heart failure FGF-23: fibroblast growth factor-23; ROC: receiver operating characteristic.

心脏和肾脏关系密切，两者之间存在多重复杂的双向调节作用。慢性心力衰竭患者往往伴随肾功能不全。贫血和肾功能不全是影响心力衰竭患者预后的重要因素[13]。本研究结果表明，在心力衰竭患者中，贫血者的尿素氮、胱抑素C、肌酐水平均显著高于非贫血者，且上述指标与Hb水平呈显著负相关。多因素回归分析结果显示，尿素氮仍为心力衰竭患者贫血的危险因素，可见肾功能不全是心力衰竭患者贫血的重要原因。

免疫炎症反应与心力衰竭的发展密切相关，其中，炎症因子发挥着重要作用[6]。FGF-23通过调节血磷平衡和维生素D代谢，影响心脏重塑，参与多种心血管疾病的病理生理过程[7]。FGF-23发挥生物学作用需依靠Klotho蛋白调解，Klotho蛋白广泛分布于肾脏，因此肾脏是FGF-23的主要靶器官[14]。Gal-3属于乳糖凝集素家族，参与细胞的炎症反应，促进细胞纤维化，影响心肌泵功能，与心力衰竭密切相关[8]。研究表明，Gal-3与肾小球滤过率呈显著负相关，参与了肾脏纤维化过程[15]。本研究结果也表明，慢性心力衰竭患者血浆中FGF-23和Gal-3水平与Hb显著负相关，是慢性心力衰竭患者贫血的独立危险因素。其中FGF-23对贫血具有良好的预测价值，灵敏度为85.1%，特异度为70.8%，略高于Gal-3，这可能与Klotho蛋白广泛分布于肾脏相关。提示FGF-23和Gal-3可能通过影响肾功能、促进肾纤维化参与心力衰竭患者贫血的发生。

综上，FGF-23和Gal-3对心脏和肾脏均存在广泛影响，与心力衰竭患者发生贫血密切相关，二者是否存在某种内在机制、以贫血为介质加重心力衰竭还有待进一步研究。早期检测有助于评估患者的心肾功能、预警贫血的发生情况，为心力衰竭炎症学说提供更多的理论支持。血液生化指标易受多因素影响，本研究结果可能存在一定的偏倚；且本研究样本量较小，有待进一步大样本多中心的研究加以证实。