慢性应激指数水平和心率变异对进展期胃癌新辅助化疗效果和预后的影响

刘胜楠， 陈 卓， 刘世育

1.徐州医科大学附属医院消化内科，江苏 徐州 221002； 2.徐州市第一人民医院消化内科

Prognosis

胃癌是我国乃至全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，预后较差，据统计，接受手术治疗的进展期胃癌患者5年生存率仅40%[1]。近年来，随着医疗水平的不断进步，新辅助化疗能够有效提高胃癌患者的手术治疗效果，改善患者的生存质量，但并不是所有患者都能够获得理想的治疗效果。对于胃癌患者来说，需要承受昂贵的治疗费用，治疗过程中的痛苦，对死亡的惧怕等带来的心理压力，使患者长期处于紧张、焦虑、绝望、抑郁等慢性心理应激状态[2]。国内外均有研究证实，癌症患者长期处于慢性心理应激状态与其治疗效果及预后显著相关[3-4]。心率变异(heart rate variability，HRV)是指逐次窦性心动周期的微小差异，是评估压力状态、应激状态的常用指标，具有可重复性强、无创性等优点，对多种疾病的诊断、治疗效果及预后效果预测具有临床指导意义[5]。目前慢性应激指数水平对新辅助化疗效果和预后影响的相关报道较少，尤其是进展期胃癌新辅助化疗效果和预后。因此，本研究选取2013年1月至2016年12月于徐州医科大学附属医院住院并接受新辅助化疗的进展期胃癌患者为研究对象，旨在探讨慢性应激指数水平和HRV对进展期胃癌新辅助化疗效果和预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2013年1月至2016年12月于徐州医科大学附属医院住院并接受新辅助化疗手术的进展期胃癌患者为研究对象。纳入标准：经胃镜(或超声胃镜)、全身CT或PET-CT诊断为进展期胃癌；术后病理学检查结果确诊为胃癌；未接受过其他胃癌治疗方案；临床资料完整；同意化疗并签署化疗同意书；能够配合完成本研究随访和检测。排除标准：临床诊断不确切者；存在化疗禁忌证者；发生肿瘤转移者；合并其他恶性肿瘤者；有既往心理疾病史者；长期或正在服用能改变交感神经系统活性的食物、药物等。

本研究共纳入87例符合标准的接受新辅助化疗手术治疗的进展期胃癌患者，均对自己的病情及本研究内容知情，并签署知情同意书。本研究通过徐州医科大学附属医院医学伦理委员会批准，并严格按照赫尔辛基宣言执行。

1.2 治疗方法临床上胃癌患者常用的新辅助化疗方案包括SOX化疗方案和mFOLFOX6化疗方案。SOX化疗方案具体如下：第1 天，静脉滴注奥沙利铂130 mg/m2；第1～14 天，口服替吉奥40～60 mg，2次/d，每21 d为1个疗程[6]。mFOLFOX6化疗方案具体如下：第1 天，静脉滴注奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注亚叶酸钙400 mg/m2，持续46 h静脉注射氟尿嘧啶2 400 mg/m2，每14 d为1个疗程[7]。

1.3 治疗效果评价参考实体瘤的疗效评价标准对进展期胃癌新辅助化疗效果进行评价，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展4个等级[8]。治疗有效率(%)=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%；胃癌控制率(%)=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。

1.4 HRV和慢性应激指数水平检测所有胃癌患者分别在术后第5 天、3个月、6个月复查时，采用Body-Checker心率变异分析仪(迈迪克公司，韩国)检测患者HRV时间域和频率域，具体操作如下：患者处于安静环境中静待10 min，此时在Body-Checker心率变异分析仪中输入患者诊号、性别、年龄等基本信息，待患者心率平稳后，于患者食指或中指连接上Body-Checker心率变异分析仪检测导联，检测5～10 min，记录R-R间期标准差(standard deviations of normal-to-normal R-R intervals，SDNN)、相邻R-R间期差值的均方根(root mean square standard deviations of R-R intervals，RMSSD)等HRV时间域指标，低频功率(low frequency，LF)、高频功率(high frequency，HF)等HRV频率域指标，取3次检测的平均值作为最终检测值，并根据所得结果综合计算慢性应激指数水平。

1.5 随访根据患者住院期间预留联系方式，采用电话方式对所有患者进行随访，随访截止日期为2019年3月31日。87例进展期胃癌患者中，全部成功随访，随访成功率为100%，随访时间为8～69个月，中位随访时间为38个月。

2 结果

2.1 新辅助化疗的临床疗效本研究纳入的87例进展期胃癌患者中，37例(42.53%)接受SOX化疗方案，均治疗2个疗程；50例(57.47%)接受mFOLFOX6化疗方案，均治疗3个疗程。新辅助化疗后，87例进展期胃癌患者中，52例部分缓解，23例疾病稳定，12例疾病进展，临床有效率为59.77%(52/87)，疾病控制率为86.21%(75/87)。所有患者完成新辅助化疗后均复查PET-CT，进行胃癌根治术联合D2淋巴结清扫，其中63例患者实现了R0切除，R0切除率为72.41%，余24例由于各种原因仅实现R1切除。

2.2 HRV和慢性应激指数水平检测结果本研究利用Body-Checker心率变异分析仪检测分析了87例胃癌患者术后慢性应激指数和HRV的各项指标，慢性应激指数和HRV各指标的分布情况如表1所示。

表1 87例胃癌患者术后慢性应激指数和HRV的各项指标分布情况Tab 1 Distribution of chronic stress index and HRV indicators in 87 patients with advanced gastric cancer

2.3 慢性应激指数和HRV与胃癌患者预后的相关性分析利用X-tile软件分析慢性应激指数和HRV各指标(SDNN、RMSSD、LF、HF)评估患者总生存时间的最佳cut-off值，分别为50、24.03 ms、31.54 ms、44.26 Hz、128.05 Hz。根据上述最佳cut-off值分别对慢性应激指数和HRV各项指标进行分组：应激指数高水平组(应激指数≥50，共36例)和应激指数低水平组(应激指数<50，共51例)；SDNN低水平组(<24.03 ms，共49例)和SDNN高水平组(≥24.03 ms，共38例)；RMSSD低水平组(<31.54 ms，共48例)和RMSSD高水平组(≥31.54 ms，共39例)；LF低水平组(<44.26 Hz，共50例)和LF高水平组(≥44.26 Hz，共37例)；HF低水平组(<128.05 Hz，共48例)和HF高水平组(≥128.05 Hz，共39例)。比较分析各种应激指标对胃癌患者生存期的影响。

Kaplan-Meier生存分析结果显示，慢性应激指数和HRV指标分别与进展期胃癌患者预后相关：慢性应激指数高水平(≥50)的胃癌患者生存期较短(P=0.002，见图1A)，中位生存期分别为22个月和54个月，提示慢性应激指数水平较高的胃癌患者预后较差；HRV时间域指标SDNN和RMSSD低水平的胃癌患者的生存期较高水平患者均显著缩短(P=0.008，P=0.007，见图1B～1C)，SDNN各组中位生存期分别为23个月和48个月，RMSSD各组中位生存期分别为21个月和49个月；HRV频率域指标LF和HF低水平的胃癌患者的生存期较高水平的胃癌患者均显著缩短(P=0.011，P=0.017，见图1D～1E)，LF各组中位生存期分别为19个月和47个月，HF各组生存期分别为25个月和54个月，提示HRV各指标水平较低的胃癌患者预后较差。

图1 应激指数和HRV各指标的生存曲线A：应激指数的生存曲线；B：SDNN的生存曲线；C：RMSSD的生存曲线；D：LF的生存曲线；E：HF的生存曲线

Fig 1 The overall survival of chronic stress index and HRV indicatorsA: the overall survival of chronic stress index; B: the overall survival of SDNN; C: the overall survival of RMSSD; D: the overall survival of LF; E: the overall survival of HF

2.4 慢性应激指数和HRV与胃癌患者临床病理特征的相关性慢性应激指数水平与胃癌患者的化疗效果呈显著负相关(r=-0.349,P<0.05)，与术后复发呈显著正相关(r=0.452,P<0.05)，提示慢性应激指数越高，胃癌患者新型化疗效果越差，术后复发风险越高；HRV各项指标(SDNN、RMSSD、LF、HF)水平与胃癌患者的化疗效果呈显著正相关(r=0.467,P<0.05)，与术后复发呈显著负相关(r=-0.489,P<0.05)，提示HRV各项指标水平越低，胃癌患者新型化疗效果越差，术后复发风险越高。应激指数和HRV各项指标与胃癌患者的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤分期及肿瘤分化程度等临床特征无显著相关性(P>0.05，见表2～4)。

表2 慢性应激指数和HRV与胃癌患者临床病理特征的相关性Tab 2 Correlation of chronic stress index and HRV indicator with clinicopathological characteristics of patients with advanced gastric cancer

3 讨论

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，因患者早期无明显症状，确诊时大多已为进展期或晚期，是预后较差的恶性肿瘤之一。手术是目前临床上根治性治疗胃癌的手段，但仅单纯进行手术切除的患者术后大多出现肿瘤复发或转移，并不能达到生物学意义上的根治，预后效果较差[8]。新辅助化疗通过缩小原发病灶、降低淋巴结转移，进而降低肿瘤分期、提高手术R0切除率，从而改善患者预后，延长患者寿命[9-10]。但仍有部分进展期胃癌患者不能从新辅助化疗中获益，预后效果较差。本研究共纳入87例进展期胃癌患者为研究对象，其中37例(42.53%)接受SOX化疗方案，50例(57.47%)接受mFOLFOX6化疗方案。所有患者完成新辅助化疗后均复查PET-CT，进行胃癌根治术联合D2淋巴结清扫，其中63例患者实现了R0切除，R0切除率为72.41%，仍有27.59%(24/87)进展期胃癌患者未完成R0切除。

随着传统生物医学模式向现代生物医学模式(生物-心理-社会医学)的转换，慢性应激等心理因素在疾病发生、发展中的作用引起了广泛关注。慢性应激能够通过激活交感神经系统促进卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤的进展，影响患者的临床疗效及预后情况[11-13]。HRV是指逐次窦性心动周期的微小差异，是评估压力状态、应激状态的常用指标，具有可重复性强、无创性等优点，对多种疾病的诊断、治疗效果及预后效果预测具有临床指导意义[14]。既往研究发现，癌症患者的HRV水平能够用于评估患者压力应激水平，且HRV各项指标对评估癌症患者预后具有重要的临床价值[15-16]。本研究利用Body-Checker心率变异分析仪检测进展期胃癌患者的慢性应激指数水平、HRV时间域和频率域等多项指标，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，初步探讨慢性应激指数水平和HRV各项指标与进展期胃癌患者生存期的相关性，并进一步分析这些指标与胃癌患者临床特征的相关性。

近期有临床研究报道，肝癌患者的慢性应激指数和HRV各项指标与其生存期呈显著相关性，在预测患者术后预后方面具有重要的临床价值[16]。本研究结果显示，应激指数高水平的胃癌患者生存期较低水平应激指数胃癌患者均显著缩短，提示应激指数较高的患者预后较差。HRV时间域指标SDNN和RMSSD低水平的胃癌患者的生存期较高水平的胃癌患者均显著缩短，HRV时间域指标SDNN和RMSSD低水平的胃癌患者的生存期较高水平的胃癌患者均显著缩短，提示HRV各指标水平较低的胃癌患者预后较差。

表3 HRV时间域指标与胃癌患者临床病理特征的相关性Tab 3 The correlation between HRV time domain indices and clinicopathological characteristics of gastric cancer patients ms

为进一步验证慢性应激指数和HRV各项指标评价胃癌患者术后预后情况的有效性，本研究进一步分析了HRV各项指标和慢性应激指数水平与胃癌患者临床特征的相关性。结果显示，慢性应激指数和HRV各项指标均与进展期胃癌患者的化疗效果、术后复发呈明显相关，患者慢性应激指数水平越高，新型辅助化疗效果越差，术后复发风险越高；HRV各项指标越低，新型辅助化疗效果越差，术后复发风险越高。

综上所述，胃癌患者慢性应激指数水平和HRV各指标水平均与新型辅助化疗效果、术后复发及胃癌患者生存期有明显相关性，在预测进展期胃癌新辅助化疗的疗效和预后方面具有一定的临床价值。

表4 HRV频率域指标与胃癌患者临床病理特征的相关性Tab 4 The correlation between HRV frequency domain index and clinicopathological characteristics of gastric cancer patients Hz